Angiotensin 2-receptorblockerare: huvudsakliga läkemedel, indikationer och kontraindikationer för användning

Bland de viktigaste faktorerna i utvecklingen av kranskärlssjukdomar och stroke som de främsta dödsorsakerna i Ryssland är högt blodtryck, som kännetecknas av blodtrycksökningar över 140/80 mm Hg. Behandling av arteriell hypertoni är en lång, ofta livslång process. I denna situation krävs ett kompetent tillvägagångssätt för valet av blodtryckssänkande behandling, som kännetecknas av signifikant blodtryckssänkande effekt, en positiv effekt på organ som utsätts för de skadliga effekterna av högt blodtryck, minimala biverkningar och lämpliga appliceringsmetoder. Enligt nuvarande rekommendationer är en av huvudgrupperna av läkemedel som används vid behandling av arteriell hypertoni angiotensinreceptor 2-blockerare som ett enda läkemedel eller i kombination med andra läkemedel..

  • 1. Verkningsmekanism och farmakologiska effekter
  • 2. Metaboliska effekter och klassificering
  • 3. Klinisk farmakologi
  • 4. Indikationer och kontraindikationer
  • 5. Biverkningar

Angiotensin II-receptorblockerare (sartaner) är en klass av blodtryckssänkande läkemedel, vars verkningsmekanism baseras på hämning av aktiviteten hos renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) - den viktigaste hormonella regulatorn för blodtryck (BP) och blodvolym i kroppen.

ARB hämmar (hämmar) typ 1 angiotensinreceptorer, genom vilka de negativa effekterna av angiotensin II utförs, nämligen:

  • ökat blodtryck på grund av vasokonstriktion;
  • ökad återupptagning av Na + -joner i njurtubuli;
  • ökad produktion av aldosteron, adrenalin och renin - de viktigaste vasokonstriktorhormonerna;
  • stimulering av strukturella förändringar i kärlväggen och hjärtmuskeln;
  • aktivering av aktiviteten i det sympatiska (exciterande) nervsystemet.

Överdriven aktivitet av angiotensin 2-receptorer leder till uppkomsten av skadliga, ofta livshotande förändringar i inre organ (tabell 1).

Aktivitet av typ 1-receptorer av angiotensin 2 i förhållande till inre organ:

Berört organÄndringarSjukdom
HjärnaÅderförkalkningStroke
KärlväggVasokonstriktion. Vägghypertrofi. Endotel dysfunktionArteriell hypertoni
HjärtaVänster ventrikulär hypertrofi. Fibros. Ombyggnad. ApoptosHjärtinfarkt. Hjärtsvikt
NjureMinskad glomerulär filtrering. Proteinuri. Ökad frisättning av aldosteron. GlomerulosklerosKronisk njursvikt

ARB, som selektivt verkar på typ 1-receptorer, minskar vaskulär ton, förbättrar diastolisk hjärtinfarktfunktion, stimulerar en minskning av hjärtmuskelhypertrofi och minskar utsöndringen av hormoner aldosteron, noradrenalin, endotelin. ARB har liknande egenskaper som aktiviteten hos en annan klass av antihypertensiva läkemedel - angiotensin-converting enzym (ACE) -hämmare: båda läkemedlen förbättrar signifikant njurfunktionen. Det rekommenderas att byta från angiotensin II-blockerare till ACE-hämmare om den förra orsakar hosta.

Angiotensinreceptorblockerare, särskilt Losartan, har en urikosurisk effekt (som främjar urinsyrans utsöndring i urinen). Den här egenskapen ger ytterligare fördelar med kombinationsbehandling med tiaziddiuretika. De flesta läkemedel på ARB-listan kan öka insulinkänsligheten hos perifera vävnader. Denna effekt beror på sympatolytisk verkan, förbättring av endotelfunktionen och expansion av perifera kärl..

ARB har också visat sig verka på specifika PPRAy-receptorer, som direkt ökar insulinkänsligheten på cellnivå och stimulerar antiinflammatoriskt svar, minskar triglycerid och fria fettsyranivåer. Modern forskning har visat potentialen för att förebygga typ 2-diabetes med ARB.

KlassificeringsattributGrupperExempel på droger
Kemisk strukturBifenyl / icke-fenyltetrazolderivat / icke-heterocykliska föreningarLosartan, Irbesartan, Tazosartan, Candesartan / Telmisartan, Eprosartan / Valsartan
Farmakologisk aktivitetAktiva läkemedel / prodrugsEprosartan, Irbesartan, Valsartan, Irbesartan / Olmesartan, Losartan, Candesartan, Azilsartan
InteraktionsmekanismKonkurrenskraftig / icke-konkurrensutsatt mekanismEprosartan, Losartan / Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Olmesartan

Alla läkemedel är mycket aktiva i blodet, har god biotillgänglighet och har en långvarig effekt när de tas oralt, därför rekommenderas att ta dem en gång om dagen. ARB utsöndras företrädesvis av levern och i mindre utsträckning av njurarna, vilket gör det möjligt att använda dem med försiktighet vid njursvikt. Eftersom ARB: er liknar ACE-hämmare, bör angiotensin II-blockerare inte ordineras för stenos i båda njurartärerna. Eprosartan och Telmisartan är relativt kontraindicerade vid leversjukdomar, eftersom mer än 90% av koncentrationen elimineras av levern. Den kliniska farmakologin för masterlistan över läkemedel presenteras i tabell 3..

Farmakokinetiska parametrar för angiotensin II-receptorantagonister:

En drogBiotillgänglighet (%)Plasmaproteinbindning (%)Maximal koncentration (h)Halveringstid (h)Leverutsöndring (%)Njurfunktion (%)
Valsartan2394-972-46-770trettio
Irbesartan60-80961,5-211-15Över 7520
Candesartan42Över 994nio6833
Losartan33991-22 (6-7)6535
Telmisartan42-58Mer än 980,5-124Mer än 98Mindre än 1
Eprosartantretton981-25-970trettio

ARB påverkar neurohumoral interaktioner i kroppen, inklusive de viktigaste regleringssystemen: RAAS och det sympathoadrenala systemet (SAS), som är ansvariga för blodtrycksökningen, utseendet och utvecklingen av kardiovaskulära patologier.

De viktigaste indikationerna för utnämning av angiotensinreceptorblockerare:

  • arteriell hypertoni;
  • kronisk hjärtsvikt (CHF-funktionsklasserna II - IV enligt klassificeringen av New York Heart Association NYHA i kombinationer av läkemedel, om det är omöjligt att använda eller ineffektiva ACE-hämmare) vid komplex behandling;
  • en ökning av andelen patienter som har haft akut hjärtinfarkt komplicerat av vänsterkammarsvikt och / eller systolisk vänsterkammardysfunktion, med stabil hemodynamik;
  • minska sannolikheten för att utveckla akuta störningar i hjärncirkulationen (stroke) hos patienter med arteriell hypertoni och vänster kammarhypertrofi;
  • nefroskyddande funktion hos patienter med typ 2-diabetes mellitus associerad med proteinuri för att minska den, regression av njurpatologin, minska risken för progression av kronisk njursvikt till slutstadiet (förebyggande av hemodialys, sannolikheten för en ökning av serumkreatininkoncentrationen).

Kontraindikationer för ARB-användning: individuell intolerans, bilateral njurartärstenos eller stenos i en ensam njurartär, graviditet, amning.

Forskning har visat att ARB har de lägsta rapporterade biverkningarna. Till skillnad från en liknande klass av antihypertensiva läkemedel, ACE-hämmare, är angiotensin II-receptorblockerare betydligt mindre benägna att hosta. Med ökande doser och i kombination med att ta diuretika kan överkänslighetsreaktioner, ortostatisk hypotoni utvecklas.

Vid ARB-administrering hos patienter med kronisk njursvikt eller odiagnostiserad njurartärstenos kan hyperkalemi, en ökning av kreatinin och urea i blodet utvecklas, vilket kräver en minskning av dosen av läkemedlet. Många studier har inte avslöjat data om en ökad risk att utveckla cancer vid långvarig användning av angiotensinreceptorblockerare..

Angiotensin II-receptorblockerare kan ingå farmakodynamiska interaktioner, förändra manifestationen av den hypotensiva effekten, öka koncentrationen av kalium i blodserumet i kombination med kaliumsparande diuretika och kaliumsparande läkemedel. Farmakokinetisk interaktion är också möjlig med Warfarin och Digoxin (tabell 4).

Läkemedelsinteraktioner med angiotensin II-receptorblockerare:

Interagerande läkemedelAngiotensin II-receptorantagonisterInteraktionsresultat
AlkoholLosartan, Valsartan, EprosartanStärker den hypotensiva effekten
Antihypertensiva läkemedel, diuretikaAlltStärker den hypotensiva effekten
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, östrogener, sympatomimetikaAlltFörsvagning av den hypotensiva effekten
Kaliumsparande diuretika, kaliuminnehållande läkemedelAlltHyperkalemi
WarfarinValsartan, TelmesartanMinskning av maximal blodkoncentration, ökning av protrombintid
DigoxinTelmisartanÖkning av maximal blodkoncentration

I en marknadsekonomi finns för närvarande ett betydande antal varumärken på läkemedel som innehåller samma aktiva ingrediens. För att välja ett lämpligt läkemedel krävs specialistkonsultation..

En lista över de mest utsedda ARB: erna och deras handelsnamn:

Aktiv substansHandelsnamn (tillverkande företag)Funktioner av läkemedlet
ValsartanValz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-NW (North Star), Diovan (Novartis Pharma)Det används till patienter efter en akut störning av koronarblodflödet (hjärtinfarkt). Det bör användas försiktigt om det är nödvändigt att köra fordon, eftersom det är möjligt att försämra koncentrationen
IrbesartanAprovel (Sanofi Clear ESNS), Irsar (Kanonpharma produktion CJSC)Rekommenderas inte för användning hos patienter med primär hyperaldosteronism, i fall av höga stadier av kronisk njursvikt, hos patienter som nyligen har genomgått en njurtransplantation
CandesartanAngiakand (Kanonpharma produktion CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)Yrsel och ökad trötthet kan förekomma under behandlingen. Detta bör beaktas innan du börjar arbeta med maskiner eller köra bil.
LosartanLorista (Krka-Rus), Vazotens (CNViTi PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)Oftast ordinerad. Det har en ytterligare urikosurisk effekt. Kan rekommenderas i kombinationsterapi för gikt
TelmisartanTelsartan (Dr. Reddy's), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)Förhindrar tillförlitligt utvecklingen av akuta sjukdomar i hjärncirkulationen och akuta störningar i koronarblodflödet (hjärtinfarkt), har en uttalad nefroskyddande effekt

Innan du börjar använda sådana läkemedel, var noga med att kontakta en läkare..

Angiotensin II-receptorblockerare

Huvudsakliga indikationer:

  • Högt blodtryck
  • Kronisk hjärtsvikt

De vanligaste biverkningarna: yrsel, trötthet, kraftigt blodtrycksfall (främst i kombination med diuretika).

Huvudkontraindikationer: graviditet, amning, individuell intolerans.

Funktioner: blockerare av angiotensin II-receptorer - en av de nyaste och modernaste grupperna av blodtryckssänkande läkemedel. När det gäller deras verkningsmekanism liknar de ACE-hämmare och förhindrar interaktionen mellan den kraftfulla vasokonstriktorsubstansen angiotensin II och cellerna i vår kropp.

Eftersom angiotensin inte kan ha sin effekt, minskar inte kärlen och blodtrycket stiger inte. Denna grupp läkemedel tolereras väl och har få biverkningar. Alla angiotensin II-receptorblockerare arbetar långvarigt, effekten av att sänka blodtrycket varar i 24 timmar. När du tar läkemedel i denna grupp sjunker som regel inte blodtrycksnivån om det ligger inom det normala intervallet..

Viktig information för patienten:

Förvänta dig inte omedelbar hypotensiv verkan från angiotensin II-receptorblockerare. En stadig blodtryckssänkning uppträder efter 2-4 veckors behandling och ökar med 6-8 veckors behandling.

Behandlingsregimen med dessa läkemedel bör endast ordineras av en läkare. Han kommer att berätta vilka läkemedel som ska användas ytterligare under den period då kroppen anpassar sig till angiotensin II-receptorblockerare.

Läkemedlets handelsnamnPrisklass (Ryssland, rub.)Funktioner av läkemedlet som är viktiga för patienten att känna till
Aktiv substans: Losartan
Blocktran (Pharmstandard)

Vasotenz

Cozaar (Merck Sharp & Dome)

Lozap

Lozarel

Losartan (Teva)

Lorista (Krka)

Presartan (IPKA)

Ett av de mest använda och väl studerade läkemedlen i denna grupp. Det avlägsnar urinsyra från kroppen, därför är det väl lämpat för personer i vilka högt blodtryck kombineras med en ökad nivå av urinsyra i blodet och gikt. Har förmågan att bevara njurfunktionen, även hos patienter med diabetes. Kan förbättra minnet och ha en positiv effekt på manlig styrka. Används ofta i kombination med diuretika.
Aktiv ingrediens: Eprosartan
Teveten (Abbott)720,9-1095Det har en ytterligare vasodilatatoreffekt, och därför har läkemedlet en ganska kraftfull hypotensiv effekt.
Aktiv ingrediens: Candesartan
Atacand

(Astra Zeneca)

977-2724Det har en uttalad och mycket långvarig effekt som varar i en dag eller mer. Vid regelbunden användning har den en skyddande effekt på njurarna och förhindrar utveckling av stroke.
Aktiv ingrediens: Telmisartan
Mikardis

Ingelheim)

435-659Ett välstuderat läkemedel som skyddar njurarna hos patienter med diabetes mellitus och förhindrar utvecklingen av komplikationer av högt blodtryck som hjärtinfarkt och stroke.
Aktiv ingrediens: Irbesartan
Aprovel

Irbesartan (Kern Pharma)

Ett modernt läkemedel som har fördelar i fall där högt blodtryck kombineras med kronisk hjärtsvikt och diabetes mellitus.
Aktiv ingrediens: Valsartan
Walz (Actavis)

Valsafors (Pharmaplant)

Valsacor (KRKA)

Diovan

Nortivan

(Gedeon Richter)

Passar bra för patienter med högt blodtryck som har haft hjärtinfarkt. Det rekommenderas att använda drogen med försiktighet för fordonsförare och personer vars yrke kräver ökad koncentration av uppmärksamhet..

Kom ihåg att självmedicinering är livshotande, kontakta din läkare för råd om användningen av mediciner.

Angiotensin II-receptorantagonister. Formationsvägar och receptorer. Huvudeffekter. Indikationer, kontraindikationer och biverkningar. Lista över droger.

1998 markerade 100-årsjubileet för den svenska fysiologen R. Tigerstedts upptäckt av renin. Nästan 50 år senare, 1934, visade Goldblatt och medförfattare, med en modell av reninberoende högt blodtryck, först detta hormons nyckelroll vid reglering av blodtryck. Syntesen av angiotensin II av Brown-Menendez (1939) och Page (1940) var ytterligare ett steg mot bedömningen av renin-angiotensins fysiologiska roll. Utvecklingen av de första hämmarna av renin-angiotensinsystemet på 70-talet (teprotid, saralazin och sedan captopril, enalapril, etc.) gjorde det möjligt för första gången att påverka funktionerna i detta system. Nästa utveckling var skapandet av föreningar som selektivt blockerar angiotensin II-receptorer. Deras selektiva blockad är ett helt nytt tillvägagångssätt för att eliminera de negativa effekterna av aktivering av renin-angiotensinsystemet. Skapandet av dessa läkemedel öppnade nya perspektiv i behandlingen av högt blodtryck, hjärtsvikt, diabetisk nefropati..

Vägar för bildning av angiotensin II

I enlighet med klassiska begrepp bildas det huvudsakliga effektorhormonet i renin-angiotensinsystemet, angiotensin II, i den systemiska cirkulationen som ett resultat av en kaskad av biokemiska reaktioner. 1954 konstaterade L. Skeggs och en grupp specialister från Cleveland att angiotensin presenteras i det cirkulerande blodet i två former: i form av dekapeptid och oktapeptid, senare kallat angiotensin I och angiotensin II.

Angiotensin I bildas som ett resultat av dess klyvning från angiotensinogen producerad av leverceller. Reaktionen utförs under påverkan av renin. Därefter exponeras denna inaktiva dekaptid för ACE och omvandlas i processen till kemisk transformation till den aktiva oktapeptiden angiotensin II, som är en kraftfull vasokonstriktorfaktor..

Förutom angiotensin II förmedlas de fysiologiska effekterna av renin-angiotensinsystemet av flera andra biologiskt aktiva substanser. Den viktigaste av dessa är angiotensin (1-7), som huvudsakligen bildas av angiotensin I och (i mindre utsträckning) från angiotensin II. Heptapeptid (1-7) har en vasodilaterande och antiproliferativ effekt. Det påverkar inte utsöndringen av aldosteron, till skillnad från angiotensin II..

Under påverkan av proteinaser bildas flera mer aktiva metaboliter från angiotensin II - angiotensin III, eller angiotensin (2-8) och angiotensin IV, eller angiotensin (3-8). Processer som bidrar till en ökning av blodtrycket är associerade med angiotensin III - stimulering av angiotensinreceptorer och bildandet av aldosteron.

Studier under de senaste två decennierna har visat att angiotensin II bildas inte bara i den systemiska cirkulationen utan också i olika vävnader, där alla komponenter i renin-angiotensinsystemet (angiotensinogen, renin, ACE, angiotensinreceptorer) finns och uttrycket av renin- och angiotensin II-generna.... Vävnadssystemets betydelse beror på dess ledande roll i de patogenetiska mekanismerna för bildandet av sjukdomar i det kardiovaskulära systemet på organnivå..

I enlighet med konceptet om renin-angiotensins tvåkomponents natur tilldelas den systemiska länken en ledande roll i dess fysiologiska kortsiktiga effekter. Vävnadslänken i renin-angiotensinsystemet ger en långvarig effekt på organens funktion och struktur. Vasokonstriktion och frisättning av aldosteron som svar på angiotensinstimulering är omedelbara reaktioner som inträffar inom några sekunder, i enlighet med deras fysiologiska roll som stöd för cirkulation efter blodförlust, uttorkning eller ortostatiska förändringar. Andra effekter - hjärtinfarkt, hjärtsvikt - utvecklas under lång tid. För patogenesen av kroniska sjukdomar i det kardiovaskulära systemet är långsamma svar som utförs på vävnadsnivå viktigare än snabba svar som implementeras av den systemiska länken i renin-angiotensinsystemet..

Förutom den ACE-beroende omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II har alternativa vägar för dess bildning etablerats. Man fann att ackumuleringen av angiotensin II fortsätter, trots den nästan fullständiga blockeringen av ACE med hjälp av dess hämmare enalapril. Därefter fann man att vid nivån av vävnadslänken i renin-angiotensinsystemet bildas bildandet av angiotensin II utan deltagande av ACE. Omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II utförs med deltagande av andra enzymer - tonin, chymaser och cathepsin. Dessa specifika proteinaser kan inte bara omvandla angiotensin I till angiotensin II utan också klyva angiotensin II direkt från angiotensinogen utan involvering av renin. I organ och vävnader upptas den ledande platsen av angiotensin II-bildningsvägar oberoende av ACE. Så i humant myokardium bildas cirka 80% av det utan deltagande av ACE.

I njurarna är innehållet av angiotensin II två gånger högre än innehållet av substratet angiotensin I, vilket indikerar förekomsten av den alternativa bildningen av angiotensin II direkt i organets vävnader..

Angiotensin II-receptorer

De viktigaste effekterna av angiotensin II är genom dess interaktion med specifika cellulära receptorer. För närvarande har flera typer och undertyper av angiotensinreceptorer identifierats: AT1, AT2, AT3 och AT4. Hos människor finns bara AT1-, och AT2-receptorer. Den första typen av receptor är uppdelad i två undertyper - AT1A och AT1B. Tidigare trodde man att subtyperna AT1A och AT2B endast är tillgängliga hos djur, men nu identifieras de hos människor. Funktionerna för dessa isoformer är inte helt tydliga. AT1A-receptorer råder i vaskulära glattmuskelceller, hjärta, lungor, äggstockar och hypotalamus. Övervägande av AT1A-receptorer i vaskulära släta muskler indikerar deras roll i processerna för vasokonstriktion. På grund av det faktum att AT1B-receptorer råder i binjurarna, livmodern, främre hypofysen, kan det antas att de är inblandade i processerna för hormonell reglering. Förekomsten av AT1C, en undertyp av receptorer hos gnagare, antas, men deras exakta lokalisering har inte fastställts.

Det är känt att alla kardiovaskulära såväl som extrakardiella effekter av angiotensin II medieras huvudsakligen genom AT1-receptorer..

De finns i vävnaderna i hjärtat, levern, hjärnan, njurarna, binjurarna, livmodern, endotelceller och glatta muskelceller, fibroblaster, makrofager, perifera sympatiska nerver, i hjärtledningssystemet.

Mycket mindre är känt om AT2-receptorer än om AT1-receptorer. AT2-receptorn klonades först 1993 och dess lokalisering på X-kromosomen fastställdes. I den vuxna kroppen finns AT2-receptorer i höga koncentrationer i binjuren, i livmodern och äggstockarna. De finns också i vaskulärt endotel, hjärtat och olika regioner i hjärnan. I embryonala vävnader representeras AT2-receptorer mycket bredare än hos vuxna och dominerar dem. Strax efter födseln "stängs AT2-receptorn av" och aktiveras under vissa patologiska tillstånd, såsom hjärtinfarkt, hjärtsvikt och kärlskada. Det faktum att AT2-receptorer är mest representerade i fostervävnader och att deras koncentration minskar kraftigt under de första veckorna efter födseln indikerar deras roll i processer associerade med celltillväxt, differentiering och utveckling..

Man tror att AT2-receptorer förmedlar apoptos - programmerad celldöd, vilket är en naturlig följd av processerna för dess differentiering och utveckling. På grund av detta har stimulering av AT2-receptorer en antiproliferativ effekt..

AT2-receptorer anses vara en fysiologisk motvikt mot AT1-receptorer. Tydligen kontrollerar de överväxt som medieras genom AT1-receptorer eller andra tillväxtfaktorer och motverkar också vasokonstriktoreffekten av AT1-receptostimulering..

Man tror att den huvudsakliga mekanismen för vasodilatation vid stimulering av AT2-receptorer är bildningen av kväveoxid (NO) av det vaskulära endoteln..

Effekter av angiotensin II

Hjärta

Effekten av angiotensin II på hjärtat utförs både direkt och indirekt - genom en ökning av sympatisk aktivitet och aldosteronkoncentration i blodet, en ökning av efterbelastning på grund av vasokonstriktion. Den direkta effekten av angiotensin II på hjärtat är inotrop effekt, liksom i förbättringen av tillväxten av kardiomyocyter och fibroblaster, vilket bidrar till myokardial hypertrofi.

Angiotensin II är involverat i utvecklingen av hjärtsvikt, vilket orsakar sådana negativa effekter som ökad före- och efterbelastning på hjärtmuskulaturen som ett resultat av venokonstriktion och förträngning av arterioler, följt av en ökning av venös återgång av blod till hjärtat och en ökning av systemisk kärlresistens; aldosteronberoende vätskeretention i kroppen, vilket leder till en ökning av volymen av cirkulerande blod; aktivering av det sympatiska binjuresystemet och stimulering av proliferation och fibroelastos i myokardiet.

Fartyg

Interagerar med AT, vaskulära receptorer, angiotensin II har en vasokonstriktoreffekt, vilket leder till en ökning av blodtrycket.

Hypertrofi och hyperplasi av glatta muskelceller, hyperproduktion av kollagen genom kärlväggen, stimulering av endotelsyntes och inaktivering av NO-medierad vaskulär avslappning bidrar också till en ökning av OPSS..

Vasokonstriktoreffekterna av angiotensin II i olika delar av kärlbädden är inte desamma. Den mest uttalade vasokonstriktionen på grund av dess effekt på AT-receptorer observeras i bukhinnan, njurarna och huden. En mindre signifikant vasokonstriktoreffekt manifesterar sig i hjärnkärlen, lungorna, hjärtat och skelettmusklerna.

Njure

Njureffekterna av angiotensin II spelar en viktig roll i blodtrycksregleringen. Aktivering av AT1-receptorer i njurarna främjar natriumretention och därmed vätskeretention i kroppen. Denna process realiseras genom att öka syntesen av aldosteron och den direkta effekten av angiotensin II på den proximala delen av den nedåtgående tubulan i nefronen..

Njurkärl, särskilt efferenta arterioler, är extremt känsliga för angiotensin II. Genom att öka motståndet hos afferenta njurkärl orsakar angiotensin II en minskning av plasmaflödet i njurarna och en minskning av den glomerulära filtreringshastigheten, och minskning av efferenta arterioler bidrar till en ökning av glomerulärt tryck och uppkomsten av proteinuria.

Den lokala bildningen av angiotensin II har ett avgörande inflytande på regleringen av njurfunktionen. Det verkar direkt på njurarna, ökar Na + -återabsorptionen, bidrar till sammandragningen av mesangialceller, vilket minskar den totala ytan av glomeruli.

Nervsystem

Effekterna på grund av angiotensin IIs påverkan på centrala nervsystemet manifesteras av centrala och perifera reaktioner. Effekten av angiotensin på de centrala strukturerna orsakar en ökning av blodtrycket, stimulerar frisättningen av vasopressin och adrenokortikotropiskt hormon. Aktivering av angiotensinreceptorer i det perifera nervsystemet leder till ökad sympatisk neurotransmission och hämning av återintaget av noradrenalin i nervändarna.

Andra vitala effekter av angiotensin II är stimulering av syntesen och frisättningen av aldosteron i binjurens glomerulära zon, deltagande i processerna för inflammation, aterogenes och regenerering. Alla dessa reaktioner spelar en viktig roll i patogenesen av sjukdomar i det kardiovaskulära systemet..

Angiotensin II-receptorblockerande läkemedel

Försök att åstadkomma blockad av renin-angiotensinsystemet på receptornivå har gjorts under lång tid. 1972 syntetiserades peptiden angiotensin II-antagonist saralazin, men den fann inte terapeutisk användning på grund av dess korta halveringstid, partiella agonistaktivitet och behovet av intravenös administrering. Grunden för skapandet av den första icke-peptidblockeraren av angiotensinreceptorer var japanska forskares forskning, som 1982 fick data om imidazolderivatens förmåga att blockera AT1-receptorer. 1988 syntetiserade en grupp forskare under ledning av R. Timmermans den icke-peptida angiotensin II-antagonisten losartan, som blev prototypen för en ny grupp av blodtryckssänkande läkemedel. Används på kliniken sedan 1994.

Därefter syntetiserades ett antal AT1-receptorblockerare, men för närvarande har endast ett fåtal läkemedel funnit klinisk användning. De skiljer sig åt i biotillgänglighet, absorptionsnivå, vävnadsfördelning, eliminationshastighet, närvaro eller frånvaro av aktiva metaboliter..

De viktigaste effekterna av AT1-receptorblockerare

Effekterna av angiotensin II-antagonister beror på deras förmåga att binda till specifika receptorer hos de senare. Dessa läkemedel har hög specificitet och förhindrar verkan av angiotensin II på vävnadsnivå, och ger en mer fullständig blockering av renin-angiotensinsystemet jämfört med ACE-hämmare. Fördelen med AT1-receptorblockerare jämfört med ACE-hämmare är också frånvaron av en ökning av kinin-nivån under deras användning. Detta undviker oönskade biverkningar orsakade av ackumulering av bradykinin, såsom hosta och angioödem..

Blockering av AT1-receptorer av angiotensin II-antagonister leder till undertryckande av dess huvudsakliga fysiologiska effekter:

  • vasokonstriktion
  • aldosteronsyntes
  • frisättning av katekolaminer från binjurarna och presynaptiska membran
  • frisättning av vasopressin
  • saktar ner hypertrofi och proliferation i kärlväggen och hjärtinfarkt

Hemodynamiska effekter

Den huvudsakliga hemodynamiska effekten av AT1-receptorblockerare är vasodilatation och därför en minskning av blodtrycket..

Läkemedlets blodtryckssänkande effekt beror på den initiala aktiviteten hos renin-angiotensinsystemet: hos patienter med hög reninaktivitet agerar de starkare.

De mekanismer genom vilka angiotensin II-antagonister reducerar vaskulär resistens är följande:

  • undertryckande av vasokonstriktion och hypertrofi av kärlväggen orsakad av angiotensin II
  • minskning av Na + -reabsorption på grund av angiotensin II: s direkta verkan på njurarna och genom en minskning av frisättningen av aldosteron
  • eliminering av sympatisk stimulering på grund av angiotensin II
  • reglering av baroreceptorreflexer genom att hämma strukturerna i renin-angiotensinsystemet i hjärnvävnaden
  • en ökning av innehållet av angiotensin, vilket stimulerar syntesen av vasodilatator prostaglandiner
  • minskad frigöring av vasopressin
  • modulerande effekt på vaskulärt endotel
  • ökad bildning av kväveoxid genom endotel på grund av aktivering av AT2-receptorer och bradykininreceptorer genom ökade nivåer av cirkulerande angiotensin II

Alla AT1-receptorblockerare har en långvarig blodtryckssänkande effekt som varar i 24 timmar. Den manifesterar sig efter 2-4 veckors behandling och når ett maximum vid den 6-8: e behandlingen. De flesta läkemedel har en dosberoende blodtryckssänkning. De stör inte hans normala dagliga rytm. Tillgängliga kliniska observationer tyder på att långvarig administrering av angiotensinreceptorblockerare (i 2 år eller mer) inte utvecklar resistens mot deras verkan. Avbrytande av behandlingen leder inte till en "rebound" ökning av blodtrycket. AT1-receptorblockerare sänker inte blodtrycket om det ligger inom det normala intervallet.

Jämfört med antihypertensiva läkemedel av andra klasser noterades att AT1-receptorblockerare, som har en liknande antihypertensiv effekt, orsakar färre biverkningar och tolereras bättre av patienter..

Åtgärd mot hjärtinfarkt

En minskning av blodtrycket vid användning av AT1-receptorblockerare åtföljs inte av en ökning av hjärtfrekvensen. Detta kan bero på både en minskning av perifer sympatisk aktivitet och läkemedlets centrala verkan på grund av hämning av aktiviteten hos vävnadslänken i renin-angiotensinsystemet på nivån av hjärnstrukturer.

Av särskild vikt är blockeringen av aktiviteten hos detta system direkt i hjärtmuskeln och kärlväggen, vilket bidrar till regression av hjärt- och kärlväggshypertrofi. AT1-receptorblockerare inhiberar inte bara tillväxtfaktorer, vars verkan förmedlas genom aktivering av AT1-receptorer utan verkar också på AT2-receptorer. Suppression av AT1-receptorer förbättrar stimuleringen av AT2-receptorer på grund av en ökning av innehållet av angiotensin II i blodplasman. Stimulering av AT2-receptorer saktar ner tillväxten och hyperplasi hos vaskulära släta muskler och endotelceller, och undertrycker också kollagensyntes genom fibroblaster.

Effekten av AT1-receptorblockerare på processerna för hypertrofi och hjärtinfarkt är av terapeutisk betydelse vid behandling av ischemisk och hypertensiv kardiomyopati, liksom kardioskleros hos patienter med kranskärlssjukdom. Experimentella studier har visat att läkemedel av denna klass ökar koronarreserven. Detta beror på det faktum att fluktuationer i koronärt blodflöde beror på tonen i kranskärlen, diastoliskt perfusionstryck, slutdiastoliskt tryck i LV - faktorer modulerade av angiotensin II-antagonister. AT1-receptorblockerare neutraliserar också deltagandet av angiotensin II i processerna för aterogenes, vilket minskar aterosklerotiska lesioner i hjärtkärlen.

Effekter på njurarna

Njurarna är ett målorgan vid högt blodtryck, vars funktion påverkas signifikant av AT1-receptorblockerare. Blockaden av AT1-receptorer i njurarna hjälper till att minska tonen hos de efferenta arteriolerna och öka plasmaflödet i njurarna. I detta fall ändras eller ökar inte den glomerulära filtreringshastigheten.

AT1- På grund av en selektiv minskning av tonen i efferenta arterioler och följaktligen en minskning av intraglomerulärt tryck minskar läkemedlen proteinuri hos patienter med hypertensiv och diabetisk nefropati..

Man måste dock komma ihåg att AT1-receptorblockerare hos patienter med ensidig njurartärstenos kan orsaka en ökning av plasmakreatininnivåerna och akut njursvikt..

Blockaden av AT, -receptorer har en måttlig natriuretisk effekt genom att direkt undertrycka natriumreabsorption i den proximala tubulan, såväl som genom att hämma syntesen och frisättningen av aldosteron. Minskad aldosteronmedierad natriumåterabsorption i den distala tubulan bidrar till viss diuretisk effekt.

Losartan, den enda AT1-receptorblockeraren, har en dosberoende urikosurisk effekt. Denna effekt beror inte på aktiviteten hos renin-angiotensinsystemet och användningen av bordssalt. Dess mekanism är ännu inte helt klar..

Nervsystem

Blockerare av AT, -receptorer saktar ner neurotransmission och hämmar perifer sympatisk aktivitet genom att blockera presynaptiska adrenerga receptorer. Med experimentell intracerebral administrering av läkemedel undertrycks centrala sympatiska svar på nivån av paraventrikulära kärnor. Som ett resultat av effekten på centrala nervsystemet minskar frisättningen av vasopressin, känslan av törst minskar.

Indikationer för användning av AT1-receptorblockerare och biverkningar

För närvarande är den enda indikationen för användning av AT1-receptorblockerare högt blodtryck. Möjligheten att använda dem hos patienter med LVH, kronisk hjärtsvikt, diabetisk nefropati klargörs under kliniska prövningar..

Ett utmärkande inslag i den nya klassen av blodtryckssänkande läkemedel är god tolerabilitet jämfört med placebo. Biverkningar vid användning observeras mycket mindre ofta än vid användning av ACE-hämmare. Till skillnad från den senare åtföljs inte användningen av angiotensin II-antagonister av ackumulering av bradykinin och uppkomsten av hosta orsakad av detta. Angioneurotiskt ödem är också mycket mindre vanligt..

Liksom ACE-hämmare kan dessa läkemedel orsaka en ganska snabb blodtryckssänkning i reninberoende former av högt blodtryck. Hos patienter med bilateral förträngning av njurarna i njurarna kan njurfunktionen försämras. Hos patienter med kronisk njursvikt finns det en risk att utveckla hyperkalemi på grund av hämning av frisättningen av aldosteron under behandlingen..

Användningen av AT1-receptorblockerare under graviditet är kontraindicerad på grund av risken för fostrets utvecklingsstörningar och fosterdöd.

Trots de ovannämnda oönskade effekterna är AT1-receptorblockerare den mest väl tolererade gruppen av blodtryckssänkande läkemedel av patienter med lägst förekomst av biverkningar..

AT1-receptorantagonister är väl kombinerade med nästan alla grupper av blodtryckssänkande läkemedel. Deras kombination med diuretika är särskilt effektiv.

Losartan

Det är den första icke-peptidblockeraren av AT1-receptorer, som blev prototypen för denna klass av antihypertensiva läkemedel. Det är ett derivat av bensylimidazol, har ingen agonistaktivitet gentemot AT1-receptorer, vilket blockerar 30 000 gånger mer aktivt än AT2-receptorer. Halveringstiden för losartan är kort - 1,5-2,5 timmar. Under den första passagen genom levern metaboliseras losartan med bildandet av den aktiva metaboliten EPX3174, som är 15-30 gånger mer aktiv än losartan och har en längre halveringstid - från 6 till 9 timmar. de biologiska effekterna av losartan beror på denna metabolit. Liksom losartan kännetecknas det av hög selektivitet för AT1-receptorer och brist på agonistaktivitet..

Den orala biotillgängligheten för losartan är endast 33%. Utsöndringen utförs med galla (65%) och urin (35%). Nedsatt njurfunktion påverkar läkemedlets farmakokinetik obetydligt, medan vid leverfunktion minskar clearance av båda aktiva medlen och deras koncentration i blodet ökar.

Vissa författare tror att en ökning av dosen av läkemedlet med mer än 50 mg per dag inte ger någon ytterligare blodtryckssänkande effekt, medan andra observerade en mer signifikant minskning av blodtrycket när dosen ökades till 100 mg / dag. En ytterligare ökning av dosen leder inte till en ökning av läkemedlets effektivitet.

Stora förhoppningar var förknippade med användningen av losartan hos patienter med kronisk hjärtsvikt. Basen var data från ELITE-studien (1997), där losartanbehandling (50 mg / dag) i 48 veckor minskade risken för dödsfall med 46% hos patienter med kronisk hjärtsvikt, jämfört med kaptopril, administrerat 50 mg 3 gånger om dagen. Eftersom denna studie genomfördes på en relativt liten (722) patienter, genomfördes en större studie ELITE II (1992), inklusive 3152 patienter. Syftet var att studera effekten av losartan på prognosen för patienter med kronisk hjärtsvikt. Resultaten av denna studie bekräftade dock inte den optimistiska prognosen - dödligheten hos patienter som behandlades med kaptopril och losartan var nästan densamma..

Irbesartan

Irbesartan är en mycket specifik AT1-receptorblockerare. När det gäller kemisk struktur tillhör det imidazolderivat. Har hög affinitet för AT1-receptorer, 10 gånger högre än losartan vad gäller selektivitet.

När man jämför den antihypertensiva effekten av irbesartan i en dos av 150-300 mg / dag och losartan i en dos av 50-100 mg / dag, noterades det att 24 timmar efter administrering, reducerade irbesartan DBP mer signifikant än losartan. Efter 4 veckors behandling, öka dosen för att uppnå mål-DBP-nivån (Telmisartan

Telmisartan har en hämmande effekt på AT1-receptorer, 6 gånger högre än för losartan. Det är ett lipofilt läkemedel, på grund av vilket det tränger väl in i vävnader.

Jämförelse av den antihypertensiva effekten av telmisartan med andra moderna läkemedel visar att den inte är sämre än någon av dem..

Effekten av telmisartan är dosberoende. En ökning av den dagliga dosen från 20 mg till 80 mg åtföljs av en tvåfaldig ökning av effekten på SBP, liksom en mer signifikant minskning av DBP. En ökning av dosen med mer än 80 mg per dag ger inte ytterligare en minskning av blodtrycket.

Valsartan

En ihållande minskning av SBP och DBP inträffar efter 2-4 veckors regelbunden användning, liksom andra AT1-receptorblockerare. En ökning av effekten observeras efter 8 veckor. Daglig blodtrycksövervakning indikerar att valsartan inte bryter mot den normala dygnsrytmen, och T / P-indexet är enligt olika källor 60-68%. Effektiviteten är oberoende av kön, ålder och ras. Valsartan är inte sämre i blodtryckssänkande effekt gentemot amlodipin, hydroklortiazid och lisinopril och överträffar dem i tolerans..

I VALUE-studien, som lanserades 1999 och omfattar 14 400 patienter med högt blodtryck från 31 länder, kommer en jämförande bedömning av effekten av valsartan och amlodipin på slutpunkter att göra det möjligt att avgöra om de, som relativt nya läkemedel, har fördelar när det gäller att påverka riskerna. utvecklingen av komplikationer hos patienter med högt blodtryck jämfört med diuretika och betablockerare.

Lista över angiotensin 2-receptorantagonistläkemedel

Angiotensin 2-receptorblockerare, eller sartaner, är en farmakologisk grupp läkemedel som oftast används inom det medicinska området för att behandla högt blodtryck och stabilisera högt blodtryck. I de flesta fall ordinerar läkare angiotensin II-receptorblockerare till patienter i kombination med andra blodtryckssänkande läkemedel..

Verkningsmekanism och terapeutiska effekter

Verkningsmekanismen för angiotensinreceptorblockerare (ARB) är förmågan hos denna grupp läkemedel att undertrycka aktivitetsgraden i renin-angiotensin-aldosteron-systemet, som är ansvarig för blodvolymen som cirkulerar i människokroppen och blodtrycket..

Angiotensinreceptorantagonister kännetecknas av följande terapeutiska effekter:

  • Vasodilatoråtgärd;
  • Minskning av nivån av excitatorisk aktivitet i centrala nervsystemet;
  • Förebyggande av patologiska förändringar i hjärtmuskelns strukturella struktur, kärlväggar;
  • Suppression av processerna för produktion av hormoner, renin, aldosteron, adrenalin, vilket bidrar till att blodkärlen förminskas och en ökning av blodtrycket;
  • Minskad vaskulär ton
  • Minskning av indikatorer för hjärtmuskelhypertrofi;
  • Förbättrar hjärtfunktionen.

Antagonister av angiotensin 2-receptorer hjälper till att undvika sådana livshotande komplikationer som är karakteristiska för högt blodtryck som hjärtinfarkt, stroke, kronisk hjärtsvikt, åderförkalkning. Har en gynnsam effekt på njurapparatens tillstånd och funktion.

ARB förskrivs ofta för hypertensiva patienter med intolerans mot ACE-hämmare.

ARB-klassificering

Angiotensin 2-receptorhämmare skiljer sig åt vad gäller farmakologisk aktivitet, strukturell struktur, egenskaper hos läkemedelsinteraktioner.

Det finns en viss klassificering av denna grupp läkemedel, presenterad i form av en tabell..

Funktioner i klassificeringen
Läkemedelsnamn
Mekanism för farmakologisk interaktionIcke-konkurrenskraftig eller konkurrenskraftigOlmesartan, Eprosartan, Losartan, Telmisartan
Kemisk sammansättningIcke-heterocykliska föreningar, icke-fenyl- eller bifenyltetrazolderivatValsartan, Candesartan, Ilbesartan, Losartan
Terapeutisk aktivitetsnivåAktiva läkemedel och prodrugsAzilsartan, Eprosartan, Olmesartan, Irbesartan

Metaboliska effekter

Preparatinhibitorer av angiotensinreceptorer kännetecknas av närvaron av urikosuriska egenskaper som bidrar till den påskyndade utsöndringen av urinsyra från patientens kropp med hjälp av njurapparaten, tillsammans med urin.

På grund av denna kvalitet ökar ARB signifikant effektiviteten hos diuretika..

Följande metaboliska effekter är också karakteristiska för angiotensin 2-receptorantagonister:

  1. Antiinflammatoriska egenskaper;
  2. Minskning av indikatorer för innehållet av fettsyror i kroppen;
  3. Minskade triglyceridnivåer.

Sartaner ökar känsligheten hos perifera vävnadsstrukturer för effekterna av insulin på cellulär nivå, vilket beror på deras sympatolytiska egenskaper, expansion av blodkärl.

Av denna anledning används denna grupp läkemedel inom det medicinska området för att förhindra diabetes mellitus och vidareutveckling av den patologiska processen.

Farmakokinetiska egenskaper hos läkemedel

Angiotensinreceptorblockerare har god biotillgänglighet, snabb verkan och långvarig blodtryckssänkande effekt. ARB har en direkt effekt på människokroppens regleringssystem, som är ansvariga för utveckling och progression av hjärtsjukdomar, och en ökning av blodtrycket. Det rekommenderas att dricka tabletter en gång om dagen..

Den maximala koncentrationen av aktiva substanser i blodet noteras efter en halvtimme till 4 timmar, från det ögonblick då läkemedlet tas.

Utsöndras från kroppen, främst med hjälp av levern (i form av metaboliter) och delvis genom njurapparaten, på grund av vilken de är tillåtna att användas hos patienter med diagnostiserad njurfunktion.

Halveringstiden, beroende på den specifika typen av läkemedel, tar från 5 timmar till en dag..

Indikationer och kontraindikationer

Medicinska experter rekommenderar att patienter tar läkemedel - angiotensin II-hämmare i närvaro av följande kliniska indikationer:

  • Arteriell hypertoni;
  • Vänster kammardysfunktion av systolisk karaktär;
  • Hjärtsvikt, som uppträder i kronisk form;
  • Hypertonisk sjukdom;
  • Vänster hjärtkammarhypertrofi;
  • En historia av en patient med nyligen hjärtinfarkt;
  • Diabetes mellitus med samtidig nefroskyddande funktion.

För hjärtpatologier, högt blodtryck, hjälper ARB till att avsevärt minska sannolikheten för nedsatt blodcirkulation i hjärnan, vilket leder till stroke.

Hos patienter med diagnostiserad diabetes mellitus tillåter angiotensinreceptorblockerare att man undviker utveckling av patologier och dysfunktion i njurapparaten..

Användning av angiotensinreceptorblockerare är strängt förbjudet i följande fall:

  • Bilateral njurartärstenos;
  • Individuell intolerans och överkänslighet mot ämnena i beredningarna;
  • Hypotonisk sjukdom (genomgående lågt blodtryck);
  • Patientens mindre ålder;
  • Graviditet;
  • Amning;
  • Arteriell stenos av en njure.

ARB ordineras med stor försiktighet hos patienter med hyperkalemi, ischemisk sjukdom, kolestas, ulcerösa lesioner i mag-tarmkanalen, stenos i mitral- eller aortahjärtventilen..

Negativa reaktioner

Angiotensin II-receptorantagonister anses vara ett av de säkraste blodtryckssänkande läkemedlen. Men när de behandlas med dessa läkemedel kan följande biverkningar förekomma:

  • Huvudvärk;
  • Dyspné;
  • Kliande hud;
  • Diarre;
  • Hudutslag av allergisk natur;
  • Illamående;
  • Smärtsamma känslor lokaliserade i buken;
  • Yrsel;
  • Puffiness.

Om de rekommenderade doserna av läkemedlet överskrids eller i kombination med diuretika, finns det en möjlighet till en överdriven minskning av blodtrycket, hypotonisk kris.

Hos patienter med diagnostiserad njurfunktion, njurartärstenos, kan ARB orsaka utveckling av hyperkalemi, vilket elimineras genom att justera den dagliga dosen av läkemedlet.

Farmakologisk kompatibilitet

Angiotensinreceptorblockerare fungerar bra med Digoxin, Farfamin, diuretika.

Kombination med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sympatomimetiska läkemedel, östrogener, minskar signifikant den antihypertensiva effekten av ARB.

Samtidig användning av angiotensinreceptorblockerare med de flesta diuretika, blodtryckssänkande läkemedel, kan framkalla en kraftig minskning av blodtrycket, utvecklingen av en hypotonisk kris, arteriell hypotoni.

Att kombinera ARB med kaliuminnehållande läkemedel och kaliumsparande diuretika leder till hyperkalemi.

När man använder blockerare av angiotensin 2-receptorer med läkemedlet Digoxin, måste man komma ihåg att en sådan kombination ökar koncentrationen av aktiva substanser av läkemedel i blodet, och därför krävs dosjustering.

Däremot minskar warfarin ARB-nivåer och föreslår högre doser av angiotensin II-receptorantagonister.

Angiotensinreceptorblockerare är oförenliga med alkoholhaltiga drycker och alkoholinnehållande läkemedel.

Trots det faktum att angiotensin 2-receptorhämmare ofta används som en av komponenterna i komplex terapi, bör endast en kvalificerad specialist välja en kombination av läkemedel, deras dosering, doseringsregim, varaktigheten av den terapeutiska kursen, med hänsyn till alla funktioner i ett visst kliniskt fall.!

Lista över viktiga läkemedel (handelsnamn)

Ett brett utbud av angiotensin II-receptorantagonister finns tillgängliga på den moderna läkemedelsmarknaden. Vi ger dig en lista över de mest populära och effektiva läkemedlen som tillhör denna farmakologiska grupp:

  • Irbesartan (Irsar, Aprovel) - lämpar sig inte för behandling av patienter med nedsatt njurfunktion som har genomgått njurtransplantationskirurgi;
  • Telmisartan (Mikardis tabletter, Telsartan) - har nefroskyddande egenskaper, förhindrar utveckling av cerebrovaskulära olyckor som leder till stroke;
  • Candesartan (Xarten, Angiakand) är ett effektivt läkemedel som påverkar centrala nervsystemet, vilket är viktigt att ta hänsyn till vid körning.
  • Valsartan (Diovan, Valz, Valsartan-SZ, Valsakor) - effektiv vid behandling av patienter som har haft hjärtinfarkt;
  • läkemedlet Losartan (Lozap, Lorista, Vasotens) är det mest populära läkemedlet, kännetecknat av närvaron av ytterligare urikosuriska egenskaper.

Angiotensin 2-receptorblockerare är effektiva läkemedel för normalisering av blodtryck, behandling av högt blodtryck. Trots det lilla utbudet av kontraindikationer och möjliga biverkningar ska ARB-läkemedel endast tas enligt anvisningar från en läkare!