Angiotensin II-receptorantagonister. Formationsvägar och receptorer. Huvudeffekter. Indikationer, kontraindikationer och biverkningar. Lista över droger.

1998 markerade 100-årsjubileet för den svenska fysiologen R. Tigerstedts upptäckt av renin. Nästan 50 år senare, 1934, visade Goldblatt och medförfattare, med en modell av reninberoende högt blodtryck, först detta hormons nyckelroll vid reglering av blodtryck. Syntesen av angiotensin II av Brown-Menendez (1939) och Page (1940) var ytterligare ett steg mot bedömningen av renin-angiotensins fysiologiska roll. Utvecklingen av de första hämmarna av renin-angiotensinsystemet på 70-talet (teprotid, saralazin och sedan captopril, enalapril, etc.) gjorde det möjligt för första gången att påverka funktionerna i detta system. Nästa utveckling var skapandet av föreningar som selektivt blockerar angiotensin II-receptorer. Deras selektiva blockad är ett helt nytt tillvägagångssätt för att eliminera de negativa effekterna av aktivering av renin-angiotensinsystemet. Skapandet av dessa läkemedel öppnade nya perspektiv i behandlingen av högt blodtryck, hjärtsvikt, diabetisk nefropati..

Vägar för bildning av angiotensin II

I enlighet med klassiska begrepp bildas det huvudsakliga effektorhormonet i renin-angiotensinsystemet, angiotensin II, i den systemiska cirkulationen som ett resultat av en kaskad av biokemiska reaktioner. 1954 konstaterade L. Skeggs och en grupp specialister från Cleveland att angiotensin presenteras i det cirkulerande blodet i två former: i form av dekapeptid och oktapeptid, senare kallat angiotensin I och angiotensin II.

Angiotensin I bildas som ett resultat av dess klyvning från angiotensinogen producerad av leverceller. Reaktionen utförs under påverkan av renin. Därefter exponeras denna inaktiva dekaptid för ACE och omvandlas i processen till kemisk transformation till den aktiva oktapeptiden angiotensin II, som är en kraftfull vasokonstriktorfaktor..

Förutom angiotensin II förmedlas de fysiologiska effekterna av renin-angiotensinsystemet av flera andra biologiskt aktiva substanser. Den viktigaste av dessa är angiotensin (1-7), som huvudsakligen bildas av angiotensin I och (i mindre utsträckning) från angiotensin II. Heptapeptid (1-7) har en vasodilaterande och antiproliferativ effekt. Det påverkar inte utsöndringen av aldosteron, till skillnad från angiotensin II..

Under påverkan av proteinaser bildas flera mer aktiva metaboliter från angiotensin II - angiotensin III, eller angiotensin (2-8) och angiotensin IV, eller angiotensin (3-8). Processer som bidrar till en ökning av blodtrycket är associerade med angiotensin III - stimulering av angiotensinreceptorer och bildandet av aldosteron.

Studier under de senaste två decennierna har visat att angiotensin II bildas inte bara i den systemiska cirkulationen utan också i olika vävnader, där alla komponenter i renin-angiotensinsystemet (angiotensinogen, renin, ACE, angiotensinreceptorer) finns och uttrycket av renin- och angiotensin II-generna.... Vävnadssystemets betydelse beror på dess ledande roll i de patogenetiska mekanismerna för bildandet av sjukdomar i det kardiovaskulära systemet på organnivå..

I enlighet med konceptet om renin-angiotensins tvåkomponents natur tilldelas den systemiska länken en ledande roll i dess fysiologiska kortsiktiga effekter. Vävnadslänken i renin-angiotensinsystemet ger en långvarig effekt på organens funktion och struktur. Vasokonstriktion och frisättning av aldosteron som svar på angiotensinstimulering är omedelbara reaktioner som inträffar inom några sekunder, i enlighet med deras fysiologiska roll som stöd för cirkulation efter blodförlust, uttorkning eller ortostatiska förändringar. Andra effekter - hjärtinfarkt, hjärtsvikt - utvecklas under lång tid. För patogenesen av kroniska sjukdomar i det kardiovaskulära systemet är långsamma svar som utförs på vävnadsnivå viktigare än snabba svar som implementeras av den systemiska länken i renin-angiotensinsystemet..

Förutom den ACE-beroende omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II har alternativa vägar för dess bildning etablerats. Man fann att ackumuleringen av angiotensin II fortsätter, trots den nästan fullständiga blockeringen av ACE med hjälp av dess hämmare enalapril. Därefter fann man att vid nivån av vävnadslänken i renin-angiotensinsystemet bildas bildandet av angiotensin II utan deltagande av ACE. Omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II utförs med deltagande av andra enzymer - tonin, chymaser och cathepsin. Dessa specifika proteinaser kan inte bara omvandla angiotensin I till angiotensin II utan också klyva angiotensin II direkt från angiotensinogen utan involvering av renin. I organ och vävnader upptas den ledande platsen av angiotensin II-bildningsvägar oberoende av ACE. Så i humant myokardium bildas cirka 80% av det utan deltagande av ACE.

I njurarna är innehållet av angiotensin II två gånger högre än innehållet av substratet angiotensin I, vilket indikerar förekomsten av den alternativa bildningen av angiotensin II direkt i organets vävnader..

Angiotensin II-receptorer

De viktigaste effekterna av angiotensin II är genom dess interaktion med specifika cellulära receptorer. För närvarande har flera typer och undertyper av angiotensinreceptorer identifierats: AT1, AT2, AT3 och AT4. Hos människor finns bara AT1-, och AT2-receptorer. Den första typen av receptor är uppdelad i två undertyper - AT1A och AT1B. Tidigare trodde man att subtyperna AT1A och AT2B endast är tillgängliga hos djur, men nu identifieras de hos människor. Funktionerna för dessa isoformer är inte helt tydliga. AT1A-receptorer råder i vaskulära glattmuskelceller, hjärta, lungor, äggstockar och hypotalamus. Övervägande av AT1A-receptorer i vaskulära släta muskler indikerar deras roll i processerna för vasokonstriktion. På grund av det faktum att AT1B-receptorer råder i binjurarna, livmodern, främre hypofysen, kan det antas att de är inblandade i processerna för hormonell reglering. Förekomsten av AT1C, en undertyp av receptorer hos gnagare, antas, men deras exakta lokalisering har inte fastställts.

Det är känt att alla kardiovaskulära såväl som extrakardiella effekter av angiotensin II medieras huvudsakligen genom AT1-receptorer..

De finns i vävnaderna i hjärtat, levern, hjärnan, njurarna, binjurarna, livmodern, endotelceller och glatta muskelceller, fibroblaster, makrofager, perifera sympatiska nerver, i hjärtledningssystemet.

Mycket mindre är känt om AT2-receptorer än om AT1-receptorer. AT2-receptorn klonades först 1993 och dess lokalisering på X-kromosomen fastställdes. I den vuxna kroppen finns AT2-receptorer i höga koncentrationer i binjuren, i livmodern och äggstockarna. De finns också i vaskulärt endotel, hjärtat och olika regioner i hjärnan. I embryonala vävnader representeras AT2-receptorer mycket bredare än hos vuxna och dominerar dem. Strax efter födseln "stängs AT2-receptorn av" och aktiveras under vissa patologiska tillstånd, såsom hjärtinfarkt, hjärtsvikt och kärlskada. Det faktum att AT2-receptorer är mest representerade i fostervävnader och att deras koncentration minskar kraftigt under de första veckorna efter födseln indikerar deras roll i processer associerade med celltillväxt, differentiering och utveckling..

Man tror att AT2-receptorer förmedlar apoptos - programmerad celldöd, vilket är en naturlig följd av processerna för dess differentiering och utveckling. På grund av detta har stimulering av AT2-receptorer en antiproliferativ effekt..

AT2-receptorer anses vara en fysiologisk motvikt mot AT1-receptorer. Tydligen kontrollerar de överväxt som medieras genom AT1-receptorer eller andra tillväxtfaktorer och motverkar också vasokonstriktoreffekten av AT1-receptostimulering..

Man tror att den huvudsakliga mekanismen för vasodilatation vid stimulering av AT2-receptorer är bildningen av kväveoxid (NO) av det vaskulära endoteln..

Effekter av angiotensin II

Hjärta

Effekten av angiotensin II på hjärtat utförs både direkt och indirekt - genom en ökning av sympatisk aktivitet och aldosteronkoncentration i blodet, en ökning av efterbelastning på grund av vasokonstriktion. Den direkta effekten av angiotensin II på hjärtat är inotrop effekt, liksom i förbättringen av tillväxten av kardiomyocyter och fibroblaster, vilket bidrar till myokardial hypertrofi.

Angiotensin II är involverat i utvecklingen av hjärtsvikt, vilket orsakar sådana negativa effekter som ökad före- och efterbelastning på hjärtmuskulaturen som ett resultat av venokonstriktion och förträngning av arterioler, följt av en ökning av venös återgång av blod till hjärtat och en ökning av systemisk kärlresistens; aldosteronberoende vätskeretention i kroppen, vilket leder till en ökning av volymen av cirkulerande blod; aktivering av det sympatiska binjuresystemet och stimulering av proliferation och fibroelastos i myokardiet.

Fartyg

Interagerar med AT, vaskulära receptorer, angiotensin II har en vasokonstriktoreffekt, vilket leder till en ökning av blodtrycket.

Hypertrofi och hyperplasi av glatta muskelceller, hyperproduktion av kollagen genom kärlväggen, stimulering av endotelsyntes och inaktivering av NO-medierad vaskulär avslappning bidrar också till en ökning av OPSS..

Vasokonstriktoreffekterna av angiotensin II i olika delar av kärlbädden är inte desamma. Den mest uttalade vasokonstriktionen på grund av dess effekt på AT-receptorer observeras i bukhinnan, njurarna och huden. En mindre signifikant vasokonstriktoreffekt manifesterar sig i hjärnkärlen, lungorna, hjärtat och skelettmusklerna.

Njure

Njureffekterna av angiotensin II spelar en viktig roll i blodtrycksregleringen. Aktivering av AT1-receptorer i njurarna främjar natriumretention och därmed vätskeretention i kroppen. Denna process realiseras genom att öka syntesen av aldosteron och den direkta effekten av angiotensin II på den proximala delen av den nedåtgående tubulan i nefronen..

Njurkärl, särskilt efferenta arterioler, är extremt känsliga för angiotensin II. Genom att öka motståndet hos afferenta njurkärl orsakar angiotensin II en minskning av plasmaflödet i njurarna och en minskning av den glomerulära filtreringshastigheten, och minskning av efferenta arterioler bidrar till en ökning av glomerulärt tryck och uppkomsten av proteinuria.

Den lokala bildningen av angiotensin II har ett avgörande inflytande på regleringen av njurfunktionen. Det verkar direkt på njurarna, ökar Na + -återabsorptionen, bidrar till sammandragningen av mesangialceller, vilket minskar den totala ytan av glomeruli.

Nervsystem

Effekterna på grund av angiotensin IIs påverkan på centrala nervsystemet manifesteras av centrala och perifera reaktioner. Effekten av angiotensin på de centrala strukturerna orsakar en ökning av blodtrycket, stimulerar frisättningen av vasopressin och adrenokortikotropiskt hormon. Aktivering av angiotensinreceptorer i det perifera nervsystemet leder till ökad sympatisk neurotransmission och hämning av återintaget av noradrenalin i nervändarna.

Andra vitala effekter av angiotensin II är stimulering av syntesen och frisättningen av aldosteron i binjurens glomerulära zon, deltagande i processerna för inflammation, aterogenes och regenerering. Alla dessa reaktioner spelar en viktig roll i patogenesen av sjukdomar i det kardiovaskulära systemet..

Angiotensin II-receptorblockerande läkemedel

Försök att åstadkomma blockad av renin-angiotensinsystemet på receptornivå har gjorts under lång tid. 1972 syntetiserades peptiden angiotensin II-antagonist saralazin, men den fann inte terapeutisk användning på grund av dess korta halveringstid, partiella agonistaktivitet och behovet av intravenös administrering. Grunden för skapandet av den första icke-peptidblockeraren av angiotensinreceptorer var japanska forskares forskning, som 1982 fick data om imidazolderivatens förmåga att blockera AT1-receptorer. 1988 syntetiserade en grupp forskare under ledning av R. Timmermans den icke-peptida angiotensin II-antagonisten losartan, som blev prototypen för en ny grupp av blodtryckssänkande läkemedel. Används på kliniken sedan 1994.

Därefter syntetiserades ett antal AT1-receptorblockerare, men för närvarande har endast ett fåtal läkemedel funnit klinisk användning. De skiljer sig åt i biotillgänglighet, absorptionsnivå, vävnadsfördelning, eliminationshastighet, närvaro eller frånvaro av aktiva metaboliter..

De viktigaste effekterna av AT1-receptorblockerare

Effekterna av angiotensin II-antagonister beror på deras förmåga att binda till specifika receptorer hos de senare. Dessa läkemedel har hög specificitet och förhindrar verkan av angiotensin II på vävnadsnivå, och ger en mer fullständig blockering av renin-angiotensinsystemet jämfört med ACE-hämmare. Fördelen med AT1-receptorblockerare jämfört med ACE-hämmare är också frånvaron av en ökning av kinin-nivån under deras användning. Detta undviker oönskade biverkningar orsakade av ackumulering av bradykinin, såsom hosta och angioödem..

Blockering av AT1-receptorer av angiotensin II-antagonister leder till undertryckande av dess huvudsakliga fysiologiska effekter:

  • vasokonstriktion
  • aldosteronsyntes
  • frisättning av katekolaminer från binjurarna och presynaptiska membran
  • frisättning av vasopressin
  • saktar ner hypertrofi och proliferation i kärlväggen och hjärtinfarkt

Hemodynamiska effekter

Den huvudsakliga hemodynamiska effekten av AT1-receptorblockerare är vasodilatation och därför en minskning av blodtrycket..

Läkemedlets blodtryckssänkande effekt beror på den initiala aktiviteten hos renin-angiotensinsystemet: hos patienter med hög reninaktivitet agerar de starkare.

De mekanismer genom vilka angiotensin II-antagonister reducerar vaskulär resistens är följande:

  • undertryckande av vasokonstriktion och hypertrofi av kärlväggen orsakad av angiotensin II
  • minskning av Na + -reabsorption på grund av angiotensin II: s direkta verkan på njurarna och genom en minskning av frisättningen av aldosteron
  • eliminering av sympatisk stimulering på grund av angiotensin II
  • reglering av baroreceptorreflexer genom att hämma strukturerna i renin-angiotensinsystemet i hjärnvävnaden
  • en ökning av innehållet av angiotensin, vilket stimulerar syntesen av vasodilatator prostaglandiner
  • minskad frigöring av vasopressin
  • modulerande effekt på vaskulärt endotel
  • ökad bildning av kväveoxid genom endotel på grund av aktivering av AT2-receptorer och bradykininreceptorer genom ökade nivåer av cirkulerande angiotensin II

Alla AT1-receptorblockerare har en långvarig blodtryckssänkande effekt som varar i 24 timmar. Den manifesterar sig efter 2-4 veckors behandling och når ett maximum vid den 6-8: e behandlingen. De flesta läkemedel har en dosberoende blodtryckssänkning. De stör inte hans normala dagliga rytm. Tillgängliga kliniska observationer tyder på att långvarig administrering av angiotensinreceptorblockerare (i 2 år eller mer) inte utvecklar resistens mot deras verkan. Avbrytande av behandlingen leder inte till en "rebound" ökning av blodtrycket. AT1-receptorblockerare sänker inte blodtrycket om det ligger inom det normala intervallet.

Jämfört med antihypertensiva läkemedel av andra klasser noterades att AT1-receptorblockerare, som har en liknande antihypertensiv effekt, orsakar färre biverkningar och tolereras bättre av patienter..

Åtgärd mot hjärtinfarkt

En minskning av blodtrycket vid användning av AT1-receptorblockerare åtföljs inte av en ökning av hjärtfrekvensen. Detta kan bero på både en minskning av perifer sympatisk aktivitet och läkemedlets centrala verkan på grund av hämning av aktiviteten hos vävnadslänken i renin-angiotensinsystemet på nivån av hjärnstrukturer.

Av särskild vikt är blockeringen av aktiviteten hos detta system direkt i hjärtmuskeln och kärlväggen, vilket bidrar till regression av hjärt- och kärlväggshypertrofi. AT1-receptorblockerare inhiberar inte bara tillväxtfaktorer, vars verkan förmedlas genom aktivering av AT1-receptorer utan verkar också på AT2-receptorer. Suppression av AT1-receptorer förbättrar stimuleringen av AT2-receptorer på grund av en ökning av innehållet av angiotensin II i blodplasman. Stimulering av AT2-receptorer saktar ner tillväxten och hyperplasi hos vaskulära släta muskler och endotelceller, och undertrycker också kollagensyntes genom fibroblaster.

Effekten av AT1-receptorblockerare på processerna för hypertrofi och hjärtinfarkt är av terapeutisk betydelse vid behandling av ischemisk och hypertensiv kardiomyopati, liksom kardioskleros hos patienter med kranskärlssjukdom. Experimentella studier har visat att läkemedel av denna klass ökar koronarreserven. Detta beror på det faktum att fluktuationer i koronärt blodflöde beror på tonen i kranskärlen, diastoliskt perfusionstryck, slutdiastoliskt tryck i LV - faktorer modulerade av angiotensin II-antagonister. AT1-receptorblockerare neutraliserar också deltagandet av angiotensin II i processerna för aterogenes, vilket minskar aterosklerotiska lesioner i hjärtkärlen.

Effekter på njurarna

Njurarna är ett målorgan vid högt blodtryck, vars funktion påverkas signifikant av AT1-receptorblockerare. Blockaden av AT1-receptorer i njurarna hjälper till att minska tonen hos de efferenta arteriolerna och öka plasmaflödet i njurarna. I detta fall ändras eller ökar inte den glomerulära filtreringshastigheten.

AT1- På grund av en selektiv minskning av tonen i efferenta arterioler och följaktligen en minskning av intraglomerulärt tryck minskar läkemedlen proteinuri hos patienter med hypertensiv och diabetisk nefropati..

Man måste dock komma ihåg att AT1-receptorblockerare hos patienter med ensidig njurartärstenos kan orsaka en ökning av plasmakreatininnivåerna och akut njursvikt..

Blockaden av AT, -receptorer har en måttlig natriuretisk effekt genom att direkt undertrycka natriumreabsorption i den proximala tubulan, såväl som genom att hämma syntesen och frisättningen av aldosteron. Minskad aldosteronmedierad natriumåterabsorption i den distala tubulan bidrar till viss diuretisk effekt.

Losartan, den enda AT1-receptorblockeraren, har en dosberoende urikosurisk effekt. Denna effekt beror inte på aktiviteten hos renin-angiotensinsystemet och användningen av bordssalt. Dess mekanism är ännu inte helt klar..

Nervsystem

Blockerare av AT, -receptorer saktar ner neurotransmission och hämmar perifer sympatisk aktivitet genom att blockera presynaptiska adrenerga receptorer. Med experimentell intracerebral administrering av läkemedel undertrycks centrala sympatiska svar på nivån av paraventrikulära kärnor. Som ett resultat av effekten på centrala nervsystemet minskar frisättningen av vasopressin, känslan av törst minskar.

Indikationer för användning av AT1-receptorblockerare och biverkningar

För närvarande är den enda indikationen för användning av AT1-receptorblockerare högt blodtryck. Möjligheten att använda dem hos patienter med LVH, kronisk hjärtsvikt, diabetisk nefropati klargörs under kliniska prövningar..

Ett utmärkande inslag i den nya klassen av blodtryckssänkande läkemedel är god tolerabilitet jämfört med placebo. Biverkningar vid användning observeras mycket mindre ofta än vid användning av ACE-hämmare. Till skillnad från den senare åtföljs inte användningen av angiotensin II-antagonister av ackumulering av bradykinin och uppkomsten av hosta orsakad av detta. Angioneurotiskt ödem är också mycket mindre vanligt..

Liksom ACE-hämmare kan dessa läkemedel orsaka en ganska snabb blodtryckssänkning i reninberoende former av högt blodtryck. Hos patienter med bilateral förträngning av njurarna i njurarna kan njurfunktionen försämras. Hos patienter med kronisk njursvikt finns det en risk att utveckla hyperkalemi på grund av hämning av frisättningen av aldosteron under behandlingen..

Användningen av AT1-receptorblockerare under graviditet är kontraindicerad på grund av risken för fostrets utvecklingsstörningar och fosterdöd.

Trots de ovannämnda oönskade effekterna är AT1-receptorblockerare den mest väl tolererade gruppen av blodtryckssänkande läkemedel av patienter med lägst förekomst av biverkningar..

AT1-receptorantagonister är väl kombinerade med nästan alla grupper av blodtryckssänkande läkemedel. Deras kombination med diuretika är särskilt effektiv.

Losartan

Det är den första icke-peptidblockeraren av AT1-receptorer, som blev prototypen för denna klass av antihypertensiva läkemedel. Det är ett derivat av bensylimidazol, har ingen agonistaktivitet gentemot AT1-receptorer, vilket blockerar 30 000 gånger mer aktivt än AT2-receptorer. Halveringstiden för losartan är kort - 1,5-2,5 timmar. Under den första passagen genom levern metaboliseras losartan med bildandet av den aktiva metaboliten EPX3174, som är 15-30 gånger mer aktiv än losartan och har en längre halveringstid - från 6 till 9 timmar. de biologiska effekterna av losartan beror på denna metabolit. Liksom losartan kännetecknas det av hög selektivitet för AT1-receptorer och brist på agonistaktivitet..

Den orala biotillgängligheten för losartan är endast 33%. Utsöndringen utförs med galla (65%) och urin (35%). Nedsatt njurfunktion påverkar läkemedlets farmakokinetik obetydligt, medan vid leverfunktion minskar clearance av båda aktiva medlen och deras koncentration i blodet ökar.

Vissa författare tror att en ökning av dosen av läkemedlet med mer än 50 mg per dag inte ger någon ytterligare blodtryckssänkande effekt, medan andra observerade en mer signifikant minskning av blodtrycket när dosen ökades till 100 mg / dag. En ytterligare ökning av dosen leder inte till en ökning av läkemedlets effektivitet.

Stora förhoppningar var förknippade med användningen av losartan hos patienter med kronisk hjärtsvikt. Basen var data från ELITE-studien (1997), där losartanbehandling (50 mg / dag) i 48 veckor minskade risken för dödsfall med 46% hos patienter med kronisk hjärtsvikt, jämfört med kaptopril, administrerat 50 mg 3 gånger om dagen. Eftersom denna studie genomfördes på en relativt liten (722) patienter, genomfördes en större studie ELITE II (1992), inklusive 3152 patienter. Syftet var att studera effekten av losartan på prognosen för patienter med kronisk hjärtsvikt. Resultaten av denna studie bekräftade dock inte den optimistiska prognosen - dödligheten hos patienter som behandlades med kaptopril och losartan var nästan densamma..

Irbesartan

Irbesartan är en mycket specifik AT1-receptorblockerare. När det gäller kemisk struktur tillhör det imidazolderivat. Har hög affinitet för AT1-receptorer, 10 gånger högre än losartan vad gäller selektivitet.

När man jämför den antihypertensiva effekten av irbesartan i en dos av 150-300 mg / dag och losartan i en dos av 50-100 mg / dag, noterades det att 24 timmar efter administrering, reducerade irbesartan DBP mer signifikant än losartan. Efter 4 veckors behandling, öka dosen för att uppnå mål-DBP-nivån (Telmisartan

Telmisartan har en hämmande effekt på AT1-receptorer, 6 gånger högre än för losartan. Det är ett lipofilt läkemedel, på grund av vilket det tränger väl in i vävnader.

Jämförelse av den antihypertensiva effekten av telmisartan med andra moderna läkemedel visar att den inte är sämre än någon av dem..

Effekten av telmisartan är dosberoende. En ökning av den dagliga dosen från 20 mg till 80 mg åtföljs av en tvåfaldig ökning av effekten på SBP, liksom en mer signifikant minskning av DBP. En ökning av dosen med mer än 80 mg per dag ger inte ytterligare en minskning av blodtrycket.

Valsartan

En ihållande minskning av SBP och DBP inträffar efter 2-4 veckors regelbunden användning, liksom andra AT1-receptorblockerare. En ökning av effekten observeras efter 8 veckor. Daglig blodtrycksövervakning indikerar att valsartan inte bryter mot den normala dygnsrytmen, och T / P-indexet är enligt olika källor 60-68%. Effektiviteten är oberoende av kön, ålder och ras. Valsartan är inte sämre i blodtryckssänkande effekt gentemot amlodipin, hydroklortiazid och lisinopril och överträffar dem i tolerans..

I VALUE-studien, som lanserades 1999 och omfattar 14 400 patienter med högt blodtryck från 31 länder, kommer en jämförande bedömning av effekten av valsartan och amlodipin på slutpunkter att göra det möjligt att avgöra om de, som relativt nya läkemedel, har fördelar när det gäller att påverka riskerna. utvecklingen av komplikationer hos patienter med högt blodtryck jämfört med diuretika och betablockerare.

Receptorantagonister

Agonister kan fästa vid receptorproteiner, förändra cellens funktion, det vill säga de har inneboende aktivitet. Den biologiska effekten av en agonist (dvs en förändring i cellfunktion) beror på effektiviteten av intracellulär signalöverföring som ett resultat av receptoraktivering. Den maximala effekten av agonister utvecklas även när endast en del av de tillgängliga receptorerna är bundna.

En annan agonist med samma affinitet, men mindre förmåga att aktivera receptorer och motsvarande intracellulär signalering (dvs med mindre inneboende aktivitet) kommer att orsaka en mindre uttalad maximal effekt, även om alla receptorer är bundna, dvs. har mindre effektivitet. Agonist B är en partiell agonist. Agonistaktivitet kännetecknas av en koncentration vid vilken hälften av den maximala effekten uppnås (EC50).

Antagonister försvagar effekten av agonister genom att motverka dem. Konkurrerande antagonister har förmågan att binda till receptorer, men cellens funktion förändras inte. Med andra ord saknar de inre aktivitet. Medan de är i kroppen samtidigt tävlar agonisten och den konkurrerande antagonisten om att binda till receptorn. Den kemiska affiniteten och koncentrationen hos båda rivalerna avgör vilken som binder mer aktivt: agonist eller antagonist.

Genom att öka agonistkoncentrationen är det möjligt att övervinna blocket från antagonistens sida: i detta fall förskjuts kurvan för beroendet av effekten på koncentrationen till höger, till en högre koncentration, samtidigt som läkemedlets maximala effekt bibehålls.

Modeller av molekylära verkningsmekanismer för agonister och antagonister

Agonisten orsakar övergången av receptorn till den aktiverade konformationen. Agonisten binder till receptorn i en oaktiverad konformation och orsakar dess övergång till ett aktiverat tillstånd. Antagonisten fäster vid en inaktiv receptor, förändrar inte dess konformation.

Agonisten stabiliserar den spontant framväxande aktiverade konformationen. Receptorn kan spontant förändras till en aktiverad konformation. Vanligtvis är dock den statistiska sannolikheten för en sådan övergång så liten att det är omöjligt att bestämma den spontana exciteringen av celler. Selektiv bindning av en agonist sker endast till en receptor i en aktiverad konformation och gynnar således detta tillstånd.

Antagonisten kan binda till en receptor som bara är i inaktivt tillstånd, vilket förlänger dess existens. Om systemet har låg spontan aktivitet har tillsatsen av en antagonist liten effekt. Men om systemet uppvisar hög spontan aktivitet kan antagonisten producera motsatt effekt av agonisten, en så kallad invers agonist. En "sann" agonist utan inneboende aktivitet (neutral agonist) har samma affinitet för aktiverade och icke-aktiverade receptorkonformationer och förändrar inte basalcellaktiviteten.

Enligt denna modell är den partiella agonisten mindre selektiv för det aktiverade tillståndet, men i viss utsträckning binder den också till receptorn i oaktiverat tillstånd.

Andra typer av motsättningar. Allosterisk antagonism. Antagonisten binder utanför agonistens bindningsställe till receptorn och orsakar en minskning av agonistens affinitet. Den senare ökar i fallet med allosterisk synergism.

Funktionell motsättning. Två agonister som verkar genom olika receptorer ändrar samma variabel (bronkial diameter) i motsatta riktningar (adrenalin orsakar utvidgning, histamin orsakar kontraktion).

Farmakologisk grupp - Angiotensin II-receptorantagonister (AT1-undertyp)

Subgruppsläkemedel är undantagna. Gör det möjligt

Beskrivning

Angiotensin II-receptorantagonister eller AT-blockerare1-receptorer - en av de nya grupperna av blodtryckssänkande läkemedel. Den kombinerar läkemedel som modulerar funktionen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom interaktion med angiotensinreceptorer.

RAAS spelar en viktig roll vid reglering av blodtryck, patogenes av arteriell hypertoni och kronisk hjärtsvikt (CHF), liksom ett antal andra sjukdomar. Angiotensiner (från angio - vaskulär och tensio - spänning) är peptider som bildas i kroppen från angiotensinogen, som är ett glykoprotein (alfa2-globulin) av blodplasma, syntetiserat i levern. Under påverkan av renin (ett enzym bildat i njurarnas juxtaglomerulära anordning) hydrolyseras angiotensinogenpolypeptiden, som inte har tryckaktivitet, och bildar angiotensin I, en biologiskt inaktiv dekapeptid som lätt kan utsättas för ytterligare omvandlingar. Under verkan av angiotensinomvandlande enzym (ACE), som bildas i lungorna, omvandlas angiotensin I till en oktapeptid - angiotensin II, som är en mycket aktiv endogen tryckförening.

Angiotensin II är RAAS: s huvudeffektorpeptid. Det har en stark vasokonstriktoreffekt, ökar OPSS, orsakar en snabb ökning av blodtrycket. Dessutom stimulerar det utsöndringen av aldosteron, och i höga koncentrationer ökar utsöndringen av antidiuretiskt hormon (ökad natrium- och vattenåterabsorption, hypervolemi) och orsakar sympatisk aktivering. Alla dessa effekter bidrar till utvecklingen av högt blodtryck..

Angiotensin II metaboliseras snabbt (halveringstid - 12 minuter) med deltagande av aminopeptidas A med bildandet av angiotensin III och sedan under påverkan av aminopeptidas N - angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerar produktionen av aldosteron i binjurarna, har en positiv inotropisk aktivitet. Angiotensin IV, antagligen involverad i regleringen av hemostas.

Det är känt att förutom RAAS för systemiskt blodflöde, vars aktivering leder till kortvariga effekter (inklusive såsom vasokonstriktion, ökat blodtryck, utsöndring av aldosteron), finns det lokal (vävnad) RAAS i olika organ och vävnader, inkl. i hjärtat, njurarna, hjärnan, blodkärlen. Den ökade aktiviteten av vävnad RAAS bestämmer de långsiktiga effekterna av angiotensin II, som manifesteras av strukturella och funktionella förändringar i målorgan och leder till utveckling av patologiska processer såsom hjärtinfarkt, myofibros, aterosklerotiska lesioner i hjärnkärl, njurskador etc..

Det har nu visat sig att hos människor, förutom den ACE-beroende vägen för omvandling av angiotensin I till angiotensin II, finns det alternativa vägar som involverar chymaser, cathepsin G, tonin och andra serinproteaser. Kymaser, eller kymotrypsinliknande proteaser, är glykoproteiner med en molekylvikt av cirka 30 000. Kymaser har hög specificitet för angiotensin I. I olika organ och vävnader råder antingen ACE-beroende eller alternativa vägar för angiotensin II-bildning. I vävnaden i det humana hjärtmuskulaturen hittades sålunda hjärt-serinproteas, dess DNA och mRNA. Dessutom finns den största mängden av detta enzym i vänster ventrikulärt myokard, där chymasvägen står för mer än 80%. Kemasberoende bildning av angiotensin II råder i hjärtinfarkt, interventium och kärlmedium, medan ACE-beroende - i blodplasma.

Angiotensin II kan också bildas direkt från angiotensinogen genom reaktioner katalyserade av vävnadsplasminogenaktivator, tonin, cathepsin G, etc..

Man tror att aktiveringen av alternativa vägar för bildandet av angiotensin II spelar en viktig roll i processerna för kardiovaskulär ombyggnad..

De fysiologiska effekterna av angiotensin II, liksom andra biologiskt aktiva angiotensiner, realiseras på cellulär nivå genom specifika angiotensinreceptorer.

Hittills har förekomsten av flera undertyper av angiotensinreceptorer fastställts: AT1, PÅ2, PÅ3 och AT4 och så vidare.

Hos människor har två undertyper av membranbundna, G-proteinkopplade angiotensin II-receptorer identifierats och studerats mest - AT-undertyper1 och AT2.

1-receptorer är lokaliserade i olika organ och vävnader, främst i vaskulär glatt muskulatur, hjärta, lever, binjurebark, njurar, lungor, i vissa delar av hjärnan.

De flesta av de fysiologiska effekterna av angiotensin II, inklusive de negativa, förmedlas av AT1-receptorer:

- arteriell vasokonstriktion, inkl. vasokonstriktion av arteriolerna i renal glomeruli (särskilt efferent), ökat hydrauliskt tryck i renal glomeruli,

- ökad natriumåterabsorption i de proximala njurarna,

- utsöndring av aldosteron genom binjurebarken,

- utsöndring av vasopressin, endotelin-1,

- ökad frisättning av noradrenalin från sympatiska nervändar, aktivering av det sympatiska binjuren,

- spridning av vaskulära glatta muskelceller, intimal hyperplasi, kardiomyocythypertrofi, stimulering av kärl- och hjärtförändringsprocesser.

Vid arteriell hypertoni mot bakgrund av överdriven aktivering av RAAS, AT-medierad1-receptoreffekter av angiotensin II direkt eller indirekt bidrar till en ökning av blodtrycket. Dessutom åtföljs stimuleringen av dessa receptorer av den skadliga effekten av angiotensin II på det kardiovaskulära systemet, inklusive utveckling av myokardial hypertrofi, förtjockning av artärväggarna etc..

AT-medierad effekt av angiotensin II2-receptorer har upptäckts först de senaste åren.

Ett stort antal AT2-receptorer som finns i fostervävnader (inklusive hjärnan). Under den postnatala perioden, antalet AT2-receptorer i mänskliga vävnader minskar. Experimentella studier, särskilt på möss där genen som kodar för AT stördes2-receptorer, föreslår att de deltar i tillväxt- och mognadsprocesser, inklusive cellproliferation och differentiering, utveckling av embryonala vävnader, samt bildande av explorativt beteende.

2-receptorer finns i hjärtat, blodkärlen, binjurarna, njurarna, vissa områden i hjärnan, reproduktionsorgan, inkl. i livmodern, atresiserade äggstocksfolliklar, liksom i hudsår. Det visas att antalet AT2-receptorer kan öka med vävnadsskador (inklusive blodkärl), hjärtinfarkt, hjärtsvikt. Det antas att dessa receptorer kan vara involverade i processerna för vävnadsregenerering och programmerad celldöd (apoptos).

Nya studier visar att de kardiovaskulära effekterna av angiotensin II förmedlas av AT2-receptorer motsatta effekterna orsakade av AT-excitation1-receptorer och uttrycks relativt svagt. AT-stimulering2-receptorer tillsammans med vasodilatation, hämning av celltillväxt, inkl. undertryckande av cellproliferation (endotel- och glattmuskelceller i kärlväggen, fibroblaster, etc.), hämning av kardiomyocythypertrofi.

Den fysiologiska rollen av typ II angiotensin II-receptorer (AT2) hos människor och deras förhållande till kardiovaskulär homeostas är för närvarande inte helt förstådd.

Mycket selektiva AT-antagonister har syntetiserats2-receptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), som används i experimentella studier av RAAS.

Andra angiotensinreceptorer och deras roll hos människor och djur är dåligt förstådda..

AT-subtyper isolerades från mesangiumcellkulturen från råtta1-receptorer - AT1a och AT1b, olika affinitet för peptidagonister av angiotensin II (dessa undertyper har inte hittats hos människor). AT isolerad från placentan hos råttor1s-en undertyp av receptorer, vars fysiologiska roll ännu inte är klar.

3-receptorer med affinitet för angiotensin II finns på nervcellernas membran, deras funktion är okänd. PÅ4-receptorer finns på endotelceller. Genom att interagera med dessa receptorer stimulerar angiotensin IV frisättningen av typ 1 plasminogenaktivatorinhibitor från endotelet. PÅ4-receptorer finns också på nervcellernas membran, inkl. i hypotalamus, förmodligen i hjärnan, förmedlar de kognitiva funktioner. Tropicitet till AT4-receptorer, förutom angiotensin IV, har också angiotensin III.

Långtidsstudier av RAAS avslöjade inte bara vikten av detta system vid reglering av homeostas, i utvecklingen av kardiovaskulär patologi, effekten på målorganens funktioner, bland vilka de viktigaste är hjärtat, blodkärlen, njurarna och hjärnan, men ledde också till skapandet av läkemedel, medvetet agera på enskilda länkar i RAAS.

Den vetenskapliga grunden för skapandet av läkemedel som verkar genom att blockera angiotensinreceptorer var studien av angiotensin II-hämmare. Experimentella studier visar att angiotensin II-antagonister som kan blockera dess bildning eller verkan och därmed sänka aktiviteten av RAAS är hämmare av bildandet av angiotensinogen, hämmare av reninsyntes, hämmare av bildandet eller aktiviteten av ACE, antikroppar, antagonister av angiotensinreceptorer, inklusive syntetiska, icke-peptidföreningar specifikt blockerande antikroppar1-receptorer etc..

Den första blockeraren av angiotensin II-receptorer, som introducerades i terapeutisk praxis 1971, var saralazin, en peptidförening som i struktur liknar angiotensin II. Saralazin blockerade presseffekten av angiotensin II och sänkte tonen i perifera kärl, minskade aldosteronhalten i plasma och sänkte blodtrycket. Men vid mitten av 70-talet visade erfarenheten av att använda saralazin att den har egenskaperna som en partiell agonist och i vissa fall ger en dåligt förutsägbar effekt (i form av överdriven hypotoni eller högt blodtryck). Samtidigt manifesterades en god hypotensiv effekt under tillstånd associerade med en hög nivå av renin, medan mot bakgrund av en låg nivå av angiotensin II eller med en snabb injektion av blodtrycket ökade. På grund av närvaron av agonistiska egenskaper, liksom på grund av syntesens komplexitet och behovet av parenteral administrering, fick saralazin inte omfattande praktisk användning.

I början av 90-talet syntetiserades den första icke-peptidselektiva AT-antagonisten1-receptorn, effektiv när den tas oralt - losartan, som har fått praktisk användning som ett blodtryckssänkande medel.

För närvarande används flera syntetiska icke-peptidselektiva antikroppar eller genomgår kliniska prövningar inom världens medicinska praxis.1-blockerare - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan och tazosartan är ännu inte registrerade i Ryssland).

Det finns flera klassificeringar av angiotensin II-receptorantagonister: efter kemisk struktur, farmakokinetiska egenskaper, bindningsmekanism till receptorer etc..

Genom kemisk struktur, icke-peptid AT-blockerare1-receptorer kan delas in i tre huvudgrupper:

- bifenylderivat av tetrazol: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenyl-icke-tetrazolföreningar - telmisartan;

- icke-fenyl-icke-tetrazolföreningar - eprosartan.

Genom närvaron av farmakologisk aktivitet, AT-blockerare1-receptorer är uppdelade i aktiva doseringsformer och förläkemedel. Så, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan själva har farmakologisk aktivitet, medan candesartan cilexetil blir aktiv först efter metaboliska förändringar i levern.

Dessutom har AT1-blockerare varierar beroende på närvaro eller frånvaro av aktiva metaboliter. Aktiva metaboliter finns i losartan och tazosartan. Till exempel har den aktiva metaboliten av losartan, EXP-3174, en starkare och långvarig effekt än losartan (när det gäller farmakologisk aktivitet överstiger EXP-3174 losartan med 10-40 gånger).

Genom mekanismen för bindning till receptorer, AT-blockerare1-receptorer (liksom deras aktiva metaboliter) är uppdelade i konkurrerande och icke-konkurrerande angiotensin II-antagonister. Således binder losartan och eprosartan reversibelt till AT1-receptorer och är konkurrerande antagonister (dvs under vissa förhållanden, till exempel med en ökning av nivån av angiotensin II som svar på en minskning av BCC, kan de förskjutas från bindningsställena), medan valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, liksom den aktiva metaboliten av losartan EXP −3174 agerar som icke-konkurrerande antagonister och binder irreversibelt till receptorer.

Den farmakologiska effekten av medlen i denna grupp beror på eliminering av kardiovaskulära effekter av angiotensin II, inkl. vasopressor.

Man tror att den antihypertensiva effekten och andra farmakologiska effekter av angiotensin II-receptorantagonister realiseras på flera sätt (ett direkt och flera indirekta).

Huvudverkningsmekanismen för läkemedel i denna grupp är associerad med blockaden av AT1-receptorer. Alla är mycket selektiva AT-antagonister.1-receptorer. Det visades att deras affinitet för AT1- överstiger AT2-receptorer med en faktor tusen: för losartan och eprosartan - mer än 1000 gånger, telmisartan - mer än 3 tusen, irbesartan - 8,5 tusen, aktiv metabolit av losartan EXP-3174 och kandesartan - 10 tusen, olmesartan - 12, 5 tusen, valsartan - 20 tusen gånger.

AT-blockad1-receptorer förhindrar utvecklingen av effekterna av angiotensin II, förmedlat av dessa receptorer, vilket förhindrar den negativa effekten av angiotensin II på vaskulär ton och åtföljs av en minskning av förhöjt blodtryck. Långvarig användning av dessa läkemedel leder till en försvagning av de proliferativa effekterna av angiotensin II på vaskulära glatta muskelceller, mesangialceller, fibroblaster, en minskning av kardiomyocythypertrofi etc..

Det är känt att AT1-receptorerna för cellerna i njurarnas juxtaglomerulära apparat är inblandade i regleringen av reninfrisättning (enligt principen om negativ återkoppling). AT-blockad1-receptorer orsakar en kompenserande ökning av reninaktivitet, en ökning av produktionen av angiotensin I, angiotensin II, etc..

Under förhållanden med ökat innehåll av angiotensin II mot bakgrund av AT-blockad1-receptorer, manifesteras de skyddande egenskaperna hos denna peptid, som realiseras genom stimulering av AT2-receptorer och uttrycks i vasodilatation, saktar ner proliferativa processer, etc..

Dessutom, mot bakgrund av en ökad nivå av angiotensiner I och II, uppstår bildning av angiotensin- (1-7). Angiotensin- (1–7) bildas av angiotensin I under inverkan av neutralt endopeptidas och från angiotensin II under inverkan av prolylendopeptidas och är en annan effektorpeptid i RAAS, som har vasodilaterande och natriuretiska effekter. Effekterna av angiotensin- (1-7) förmedlas genom det så kallade, ännu inte identifierade, ATx receptorer.

Nya studier av endotel dysfunktion vid högt blodtryck antyder att de kardiovaskulära effekterna av angiotensinreceptorblockerare också kan associeras med endotelmodulering och effekter på kväveoxidproduktion (NO). De erhållna experimentella uppgifterna och resultaten av individuella kliniska studier är ganska motstridiga. Kanske mot bakgrund av AT-blockaden1-receptorer, ökar endotelberoende syntes och frisättning av kväveoxid, vilket främjar vasodilatation, en minskning av trombocytaggregering och en minskning av cellproliferation.

Således är den specifika blockaden av AT1-receptorer möjliggör en uttalad antihypertensiv och organskyddande effekt. Mot bakgrund av AT-blockaden1-receptorer, den negativa effekten av angiotensin II (och angiotensin III, som har en affinitet för angiotensin II-receptorer) på det kardiovaskulära systemet inhiberas och förmodligen dess skyddande effekt manifesteras (genom att stimulera AT2-receptorer) och verkan av angiotensin- (1-7) utvecklas genom att stimulera ATx -receptorer. Alla dessa effekter bidrar till vasodilatation och försvagning av den proliferativa effekten av angiotensin II på kärlceller och hjärtceller..

AT-antagonister1-receptorer kan tränga igenom blod-hjärnbarriären och hämma aktiviteten hos medlare processer i det sympatiska nervsystemet. Blockerar presynaptiska AT: er1-receptorer av sympatiska nervceller i centrala nervsystemet, hämmar de frisättningen av noradrenalin och minskar stimuleringen av vaskulära adrenerga receptorer i glatt muskulatur, vilket leder till vasodilatation. Experimentella studier visar att denna ytterligare mekanism för vasodilaterande verkan är mer karakteristisk för eprosartan. Data om effekten av losartan, irbesartan, valsartan etc. på det sympatiska nervsystemet (som manifesterade sig vid doser som överstiger terapeutiska) är mycket motstridiga..

Alla AT-receptorblockerare1 agera gradvis, utvecklas den blodtryckssänkande effekten smidigt, inom flera timmar efter intag av en enda dos, och varar upp till 24 timmar. Vid regelbunden användning uppnås vanligen en uttalad terapeutisk effekt efter 2-4 veckors (upp till 6 veckors) behandling.

Funktionerna i farmakokinetiken för denna grupp läkemedel gör deras användning av patienter bekväm. Dessa läkemedel kan tas med eller utan mat. En enda dos räcker för att ge en bra hypotensiv effekt under dagen. De är lika effektiva hos patienter av olika kön och ålder, inklusive patienter över 65 år.

Kliniska studier visar att alla angiotensinreceptorblockerare har en hög antihypertensiv och uttalad organskyddande effekt, god tolerans. Detta gör att de kan användas tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel för behandling av patienter med kardiovaskulär patologi..

Den viktigaste indikationen för klinisk användning av angiotensin II-receptorblockerare är behandlingen av arteriell hypertoni av varierande svårighetsgrad. Möjlig monoterapi (vid mild arteriell hypertoni) eller i kombination med andra blodtryckssänkande läkemedel (för måttliga och svåra former).

Enligt rekommendationerna från WHO / IOG (International Society for Hypertension) ges för närvarande kombinationsterapi. Den mest rationella för angiotensin II-receptorantagonister är deras kombination med tiaziddiuretika. Tillsatsen av ett diuretikum i låga doser (t.ex. 12,5 mg hydroklortiazid) kan förbättra terapins effektivitet, vilket framgår av resultaten från randomiserade multicenterförsök. Förberedelser har skapats som inkluderar denna kombination - Gizaar (losartan + hydroklortiazid), Co-diovan (valsartan + hydroklortiazid), Coaprovel (irbesartan + hydroklortiazid), Atakand Plus (candesartan + hydroklortiazid) (telikardis + hydroklortiazid), Micardis Plus.

Ett antal multicenterstudier (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) har visat hur effektiva användningen av vissa AT-antagonister är.1-receptorer i CHF. Resultaten av dessa studier är tvetydiga, men i allmänhet indikerar de hög effektivitet och bättre tolerans (jämfört med ACE-hämmare)..

Resultaten av experimentella och kliniska studier indikerar att AT-receptorblockerare1-subtyp förhindrar inte bara processerna för kardiovaskulär ombyggnad utan orsakar också omvänd utveckling av vänsterkammarhypertrofi (LVH). I synnerhet visades att patienter med långvarig behandling med losartan visade en tendens till en minskning av vänsterkammarens storlek i systol och diastol, en ökning av hjärtinfarkt. Regression av LVH observerades vid långvarig användning av valsartan och eprosartan hos patienter med arteriell hypertoni. Vissa receptorblockerare av AT-subtypen1 fann förmågan att förbättra njurfunktionen, inkl. med diabetisk nefropati, liksom indikatorer för central hemodynamik i CHF. Hittills är det få kliniska observationer beträffande effekten av dessa läkemedel på målorgan, men forskningen inom detta område fortsätter aktivt..

Kontraindikationer för användning av angiotensin AT-blockerare1-receptorer är individuell överkänslighet, graviditet, amning.

De data som erhållits i djurförsök indikerar att medel som har en direkt effekt på RAAS kan orsaka skada på fostret, fostrets och det nyfödda dödsfallet. Särskilt farlig är effekten på fostret i II och III trimester av graviditeten, eftersom möjlig utveckling av hypotoni, hypoplasi i skallen, anuri, njursvikt och död hos fostret. Direkta indikationer på utvecklingen av sådana defekter när man tar AT-blockerare1-det finns inga receptorer, men medlen från denna grupp bör inte användas under graviditet, och om graviditet upptäcks under behandlingen, bör deras intag avbrytas.

Det finns ingen information om AT-blockerare1-receptorer tränger in i kvinnors bröstmjölk. I djurförsök visade det sig emellertid att de tränger in i mjölk hos ammande råttor (i råttmjölk finns betydande koncentrationer av inte bara substanserna själva utan också deras aktiva metaboliter). I detta avseende AT-blockerare1-receptorer används inte hos ammande kvinnor, och om terapi är nödvändig för modern avbryts amning.

Du bör avstå från att använda dessa läkemedel i pediatrisk praxis, eftersom säkerheten och effektiviteten för deras användning hos barn inte har fastställts..

För behandling med AT-antagonister1 angiotensinreceptorer, det finns ett antal begränsningar. Försiktighet bör iakttas hos patienter med nedsatt BCC och / eller hyponatremi (under behandling med diuretika, begränsning av saltintag med diet, diarré, kräkningar), samt hos patienter i hemodialys, eftersom utveckling av symtomatisk hypotoni är möjlig. Bedömning av risk / nytta-förhållandet är nödvändigt hos patienter med renaskulär hypertoni på grund av bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos i en ensam njure. överdriven hämning av RAAS i dessa fall ökar risken för svår hypotoni och njursvikt. Det bör användas med försiktighet vid aorta- eller mitralstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Mot bakgrund av nedsatt njurfunktion är övervakning av serumkalium- och kreatininnivåer nödvändig. Rekommenderas inte för patienter med primär hyperaldosteronism, eftersom i detta fall är läkemedel som hämmar RAAS ineffektiva. Det finns otillräckliga data om användning hos patienter med svår leversjukdom (till exempel med cirros).

Hittills rapporterade biverkningar med angiotensin II-receptorantagonister är vanligtvis milda, övergående och motiverar sällan att behandlingen avbryts. Den totala förekomsten av biverkningar är jämförbar med placebo, vilket framgår av resultaten från placebokontrollerade studier. De vanligaste biverkningarna är huvudvärk, yrsel, allmän svaghet, etc. Angiotensinreceptorantagonister har ingen direkt effekt på metabolismen av bradykinin, substans P, andra peptider och orsakar därför inte torrhosta, vilket ofta förekommer under behandling med ACE-hämmare..

När du tar läkemedel i denna grupp finns det ingen effekt av hypotension av den första dosen, som inträffar när du tar ACE-hämmare, och plötslig avbrytning åtföljs inte av utvecklingen av rebound hypertension.

Resultaten av placebokontrollerade multicenterstudier visar hög effekt och god tolerans av AT-antagonister1-angiotensin II-receptorer. Men medan deras användning begränsas av bristen på data om de långsiktiga effekterna av deras användning. Enligt WHO / MTF-experter rekommenderas deras användning för behandling av arteriell hypertoni vid intolerans mot ACE-hämmare, i synnerhet i fall av hosta som orsakats av ACE-hämmare..

Många kliniska studier pågår, inklusive och multicenter, som ägnas åt studien av effektiviteten och säkerheten vid användning av angiotensin II-receptorantagonister, deras effekt på mortalitet, varaktighet och livskvalitet hos patienter och jämfört med blodtryckssänkande läkemedel och andra läkemedel vid behandling av arteriell hypertoni, kronisk hjärtsvikt, ateroskleros, etc..