Vad är skillnaden?

Huvudskillnaden mellan Angiotensin 1 och 2 är att Angiotensin 1 produceras av angiotensinogen av enzymet renin, medan Angiotensin 2 produceras av angiotensin 1 av angiotensinomvandlande enzym (ACE).

Angiotensin är en peptid som verkar på musklerna i artärerna för att förtränga dem och därigenom öka blodtrycket. Det finns tre typer av angiotensiner: Angiotensin 1, 2 och 3. Angiotensinogen omvandlas till angiotensin 1 genom katalys av enzymet renin. Angiotensin 1 omvandlas till angiotensin 2 genom verkan av ett angiotensin-omvandlande enzym. Det är en typ av angiotensin som verkar direkt på blodkärlen och orsakar förträngning och högt blodtryck. Angiotensin 3, å andra sidan, är en metabolit av Angiotensin 2.

Innehåll

  1. Översikt och huvudskillnader
  2. Vad är angiotensin 1
  3. Vad är Angiotensin 2
  4. Likheter mellan angiotensin 1 och 2
  5. Vad är skillnaden mellan angiotensin 1 och 2
  6. Slutsats

Vad är angiotensin 1?

Angiotensin 1 är ett protein bildat av angiotensinogen genom renins verkan. Det är i inaktiv form och omvandlas till angiotensin 2 genom klyvningsverkan av det angiotensinomvandlande enzymet.

Angiotensin I har ingen direkt biologisk aktivitet. Men det fungerar som en föregångarmolekyl för angiotensin 2.

Angiotensin 2-nivåer är svåra att mäta. Därför mäts nivån av angiotensin I som ett mått på reninaktivitet genom att blockera nedbrytningen av angiotensin 1 genom inhibering av det plasmakonverterande enzymet och proteolys av angiotensinaser.

Vad är Angiotensin 2?

Angiotensin 2 är ett protein bildat av angiotensin 1 genom verkan av ett angiotensinomvandlande enzym (ACE). Således är angiotensin 1 en föregångare till angiotensin 2.

Angiotensin 1 och 2

Huvudfunktionen för angiotensin 2 är att förtränga blodkärlen för att öka blodtrycket. Förutom direkta effekter på blodkärlen har angiotensin 2 flera funktioner relaterade till njurarna, binjurarna och nerverna. Angiotensin 2 ökar törst och törst efter salt. I binjurarna stimulerar angiotensin 2 produktionen av aldosteron. I njurarna ökar natriumretentionen och påverkar hur njurarna filtrerar blod.

Angiotensin 2 bör hållas på rätt nivå i kroppen. För mycket angiotensin 2 gör att överflödig vätska kvarhålls i kroppen. Däremot orsakar låga nivåer av angiotensin 2 kaliumretention, natriumförlust, minskad vätskeretention och minskat blodtryck..

Vad är likheterna mellan angiotensin 1 och 2?

  • Angiotensin 1 omvandlas till angiotensin 2. Därför är angiotensin 1 en föregångare till angiotensin 2.
  • Omvandlingen av angiotensin 1 till 2 kan blockeras av läkemedel som hämmar ACE.

Vad är skillnaden mellan angiotensin 1 och 2?

Angiotensin 1 är ett protein som fungerar som en föregångarmolekyl för Angiotensin 2, medan Angiotensin 2 är ett protein som verkar direkt på blodkärlen för att förtränga och öka blodtrycket. Således är detta nyckelskillnaden mellan Angiotensin 1 och 2. Dessutom är en annan signifikant skillnad mellan Angiotensin 1 och 2 att Angiotensin 1 är ett inaktivt protein, medan Angiotensin 2 är en aktiv molekyl..

Dessutom är renin ett enzym som katalyserar produktionen av angiotensin 1, medan angiotensinomvandlande enzym är ett enzym som katalyserar syntesen av angiotensin 2. Funktionellt är angiotensin 1 en föregångare till angiotensin 2, medan angiotensin 2 är ansvarig för att öka blodtrycket, innehållet i kroppsvatten och natrium.

Slutsats - Angiotensin 1 vs.2

Angiotensin 1 och Angiotensin 2 är två typer av angiotensiner, vilka är proteiner. Angiotensin 1 har ingen biologisk aktivitet, men det fungerar som en föregångarmolekyl för bildandet av Angiotensin 2. Å andra sidan är Angiotensin 2 en aktiv form som får blodkärlen att samlas. Det hjälper till att upprätthålla blodtrycket och vattenbalansen i kroppen.

Angiotensin: hormonfunktioner, receptorblockerare, syntes

Angiotensin är ett peptidhormon som får blodtrycket att stiga genom förträngande blodkärl.

I människokroppen utför angiotensin följande funktioner:

  • framkallar en sammandragning av perifera blodkärl;
  • stimulerar produktionen och utsöndringen av aldosteron i binjurebarken;
  • förtränger kärlen i njurarna, vilket minskar blodflödet, vilket resulterar i en minskning av glomerulär filtrering;
  • påverkar centrala nervsystemet genom att öka produktionen av antidiuretiskt hormon eller vasopressin.

Hormonet verkar under en mycket kort period (flera minuter), sedan förstörs det och inaktiva enzymer bildas.

Angiotensinreceptorblockerare

Angiotensin 2-blockerare (angiotensin 2-antagonister) inkluderar läkemedel som sänker blodtrycket. Det finns följande grupper av läkemedel som påverkar hormonnivån i kroppen:

  • hämmare av bildandet av angiotensin;
  • reninsynthämmare;
  • angiotensinkonverterande enzymhämmare.

Dessa läkemedel interagerar med angiotensinreceptorer, påverkar arbetet i renin-angiotensin-aldosteronsystemet, vilket resulterar i en gradvis eller kraftig blodtryckssänkning..

De aktiva substanserna, som kommer in i människokroppen, blockerar AT-receptorer, på grund av vilken dess negativa effekt på vaskulär ton elimineras och högt blodtryck återgår till normalt.

När du tar droger från denna grupp uppstår ofta följande biverkningar:

  • huvudvärk;
  • yrsel;
  • sömnlöshet;
  • hosta;
  • nästäppa;
  • förändringar i maxillära bihålor;
  • smärta i buken, bröstet, benen;
  • illamående;
  • flatulens;
  • muskelsvaghet;
  • ökad trötthet.

Mindre vanligt utvecklar patienter som tar läkemedel från denna grupp anemi, anafylaktiska reaktioner, urtikaria, synstörning, faryngit, laryngit, näsblod, förstoppning, gastrit, dermatit, torr hud, skallighet. Ibland kan medicinering leda till psykiska störningar som manifesterar sig som sömnstörningar, mardrömmar, ångest, förvirring, depression.

Om nivån av angiotensin 2 ökas i kroppen under en lång period, ökar antalet kollagenfibrer, vilket resulterar i att glatta muskelceller i blodkärl hypertrofi.

Kontraindikationer för terapi är följande sjukdomar och / eller tillstånd:

  • svår leversvikt
  • tillstånd efter njurtransplantation;
  • graviditet och amning
  • individuell intolerans mot komponenter.

Läkemedlet för att sänka blodtrycket, doseringen, behandlingstiden och regimen bör ordineras av en läkare efter en personlig konsultation.

Hormonsyntes

Produktionen av angiotensin 1 kommer från angiotensinogen, som i sin tur syntetiseras av levern. Detta ämne är ett protein i klassen globuliner relaterade till serpins. Angiotensinogen påverkas av renin (ett proteolytiskt enzym). Den har inga tryckegenskaper, men deltar aktivt i regleringen av blodtrycket.

Angiotensin 1 saknar vasopressoraktivitet. Det omvandlas snabbt till angiotensin 2 på grund av avlägsnandet av de terminala C-terminala resterna. Denna process stimuleras av angiotensinkonverterande enzymer, som finns i alla vävnader i kroppen, men de flesta finns i lungorna. Angiotensin 2 är en av de mest potenta av alla tryckfaktorer. Dess produktion påverkas också av tonin, chymas, cathepsin G (denna väg anses vara alternativ). I framtiden klyvs också angiotensin 2 med bildandet av angiotensin 3 och 4.

Renin-angiotensin-aldosteron-systemet är ett komplex av hormoner som reglerar blodtryck och blodvolym. Ursprungligen produceras preprorenin i njurarna. Därefter omvandlas det till renin. En betydande mängd av det kastas i blodomloppet. Renin reglerar produktionen av angiotensin 1, som är ett hormon föregångare av typ II.

Förändringar i hormonaktivitet

Hormonets aktivitet ökar med följande patologier:

  • njurhypertension;
  • reninproducerande maligna eller godartade neoplasmer i njuren;
  • njurischemi;
  • tar p-piller.

Renin-angiotensin-aldosteron-systemet är ett komplex av hormoner som reglerar blodtryck och blodvolym.

Aktiviteten av angiotensin kan minska om patienten har följande sjukdomar:

  • primär hyperaldosteronism till följd av binjuretumörer;
  • avlägsnande av njuren
  • uttorkning av kroppen.

Konsekvenser av höga hormonnivåer

Om nivån av angiotensin 2 höjs i kroppen under en lång period, ökar mängden kollagenfibrer, varigenom glattmuskelcellerna i blodkärlen hypertrofi. Därefter kan detta leda till en förtjockning av blodkärlens väggar, vilket negativt påverkar deras diameter. Förträngning av artärer och vener leder till högt blodtryck.

En annan konsekvens av en ökning av nivån av angiotensin 2 i kroppen är dystrofi och utarmning av hjärtmuskelceller. Senare dör de och ersätts av bindväv, vilket kan orsaka hjärtsvikt..

Kärlproblem leder till att blodtillförseln till vävnaderna störs och de upplever hypoxi. Som ett resultat utvecklas följande patologier:

  • kardiovaskulärt system: angina pectoris, ischemi, hjärtinfarkt;
  • hjärna: skleros, sömnstörningar, tinnitus, minnesförlust, intellektuell funktionshinder, frekvent huvudvärk, yrsel;
  • könsorgan: njurdystrofi, njursvikt, nefroskleros;
  • synorgan: synstörning, blindhet;
  • endokrina systemet: kränkning av cellernas känslighet för insulin, vilket i framtiden kan orsaka typ 2-diabetes mellitus.

Hur man bestämmer hormonnivån

Patienter med högt blodtryck kan tilldelas en studie som hjälper till att bestämma reninaktivitet i plasma. För analys, ta blod från en ven. För att resultaten av studien ska vara korrekta måste du förbereda dig för den..

Om studien genomförs med aktivering av reninsekretion, måste patienten begränsa saltintaget till 20 mmol per dag tre dagar innan materialet tas. En studie utan reninaktivering ger en minskning av saltet i kosten till 120 mmol per dag. 8 timmar före testet måste du vägra att äta.

Nivån av angiotensin 2 i blodprover bedöms med radioimmunanalys (RIA). Normen för innehållet av angiotensin 1 är från 11 till 88 pg / ml. Mängden angiotensin 2 bör vara mellan 12 och 36 pg / ml.

En analys för att bestämma hormonnivån avslöjar deltagandet av renin-angiotensin-aldosteronsystemet i mekanismen för utveckling av arteriell hypertoni.

Angiotensin II-receptor typ II (AGTR2). Identifiering av G1675A-mutationen (genens reglerande region)

Markören är associerad med funktionerna i renin-angiotensinsystemet. Undersökt för att identifiera genetisk predisposition för arteriell hypertoni, kardiovaskulär insufficiens.

Realtids polymeraskedjereaktion.

Vilket biomaterial kan användas för forskning?

Venöst blod, buccal (buccal) epitel.

Hur man förbereder sig ordentligt för studien?

Ingen speciell utbildning krävs.

Lokalisering av genen på kromosomen - Xq23

AGTR2-genen kodar ett typ II angiotensinreceptorprotein.

Genetisk markör G1675A

Regionen i den reglerande regionen av AGTR2 DNA-sekvensen i vilken guanin (G) ersätts med adenin (A) vid position 1675 kallas den genetiska markören G1675A. Som ett resultat av denna substitution förändras karaktären av reglering av genuttryck.

Möjliga genotyper

  • G / G
  • G / A
  • A / A

Förekomst i befolkningen

Frekvensen av allel A i den europeiska befolkningen är 56%.

Föreningen av markören med sjukdomar

Allmän information om studien

Arteriell hypertoni är en vanlig sjukdom som kan leda till betydande hälsoproblem (sannolikheten för hjärtinfarkt och stroke ökar) på grund av den ökade belastningen på hjärt-kärlsystemet. Många studier har visat att blodtrycket beror på både genetisk predisposition och miljöfaktorer, som mot bakgrund av predisposition mest påverkar sjukdomsutvecklingen..

Bland de många patogenetiska mekanismerna som kan leda till arteriell hypertoni är de främsta de som förmedlar deras inflytande genom renin-angiotensinsystemet (RAS).

RAS är nära besläktat med elektrolyter, de upprätthåller homeostas, vilket är nödvändigt för reglering av hjärtfunktion, vätskebalans och många andra processer. En av komponenterna i RAS-systemet är hormonet angiotensin II, som orsakar vasokonstriktion, en ökning av blodtrycket och är den huvudsakliga regulatorn för syntesen av aldosteron, som bildas i den glomerulära zonen i binjurebarken, som är den enda humana mineralokortikoid som kommer in i blodomloppet. Slutresultatet av denna åtgärd är en ökning av cirkulerande blodvolym och en ökning av systemiskt blodtryck..

Angiotensin II samverkar med två celltyp 1- och 2 angiotensin II-receptorer (AT1 och AT2), kodade av AGTR1- och AGTR2-generna. De kardiovaskulära effekterna av angiotensin II medierad av AT2-receptorer är motsatta de som medieras av AT1-receptorer. Det vill säga, under inverkan av angiotensin II, är AT1-receptorer ansvariga för en ökning av blodtrycket och AT2-receptorer för dess minskning.

Det största antalet AT2-receptorer finns i fostervävnader; under den postnatala perioden minskar antalet. Hos vuxna uttrycks de huvudsakligen i cellerna i hjärtat, blodkärlen, binjurarna, njurarna och reproduktionsorganen. Dessa receptorer är också involverade i regleringen av programmerad celldöd (apoptos), processerna för cellproliferation och differentiering och spelar en viktig roll i utvecklingen av organismen och dess patofysiologi..

Regionen i den reglerande regionen av AGTR2 DNA-sekvensen i vilken guanin (G) ersätts med adenin (A) vid position 1675 kallas den genetiska markören G1675A. Som ett resultat av denna substitution förändras arten av regleringen av genuttryck. Allel G är associerad med aktivering av transkription och en ökning av antalet typ 2 angiotensin II-receptorer på cellytan.

När man studerade sambandet mellan AGTR2-genpolymorfism för markör G1675A avslöjades en ökning av känsligheten för angiotensin II i bärare av allel A. Genotyper A / A och G / A är associerade med en ökad risk för högt blodtryck, liksom med komplikationer av graviditet och kranskärlssjukdom..

Eftersom AGTR2-genen ligger på X-kromosomen är genotypfrekvenser mycket könsberoende..

Studien av denna genetiska markör hjälper till att identifiera förutsättningarna för utveckling av högt blodtryck och börja förebygga det i tid.

  • G / G - genotyp som inte är associerad med högt blodtryck
  • G / A och A / A - genotyper associerade med högt blodtryck

Resultaten av studien ska tolkas av en läkare med beaktande av andra genetiska, anamnestiska, kliniska och laboratoriedata..

Den genetiska markören ingår i studien:

För denna markör finns inte begreppen "norm" och "patologi", eftersom genpolymorfism undersöks.

Litteratur

  • Kuznetsova T et al. Natriumutsöndring som en modulator för genetiska föreningar med kardiovaskulära fenotyper i de europeiska projektgenerna i hypertoni. J Hypertens. 2006 feb; 24 (2): 235-42. [PMID: 16508563]
  • Yamada, T., Horiuchi, M., Dzau, V. J. Angiotensin II typ 2-receptor förmedlar programmerad celldöd. Proc. Nat. Acad. Sci. 93: 156-160, 1996. [PMID: 8552595]

Angiotensin: hormonsyntes, funktioner, receptorblockerare

Angiotensin är ett peptidhormon som orsakar minskning av blodkärlen (vasokonstriktion), en ökning av blodtrycket och frisättningen av aldosteron från binjurebarken i blodomloppet..

Angiotensin spelar en viktig roll i renin-angiotensin-aldosteronsystemet, vilket är huvudmålet för läkemedel som sänker blodtrycket.

Huvudverkningsmekanismen för angiotensin 2-receptorantagonister är associerad med AT-blockad1-receptorer, på grund av vilka den negativa effekten av angiotensin 2 på vaskulär ton elimineras och högt blodtryck normaliseras.

Nivån av angiotensin i blodet ökar med njurhypertension och reninproducerande neoplasmer i njurarna och minskar med uttorkning, Conn's syndrom och avlägsnande av njuren..

Syntes av angiotensin

Föregångaren till angiotensin är angiotensinogen - ett protein av globulinklassen, som tillhör serpins och produceras främst av levern.

Produktionen av angiotensin 1 sker under påverkan av renin på angiotensinogenen. Renin är ett proteolytiskt enzym som tillhör de viktigaste njurfaktorerna som är involverade i regleringen av blodtrycket, medan det inte i sig har tryckegenskaper. Angiotensin 1 saknar också vasopressoraktivitet och omvandlas snabbt till angiotensin 2, vilket är den mest potenta av alla kända pressorfaktorer. Omvandlingen av angiotensin 1 till angiotensin 2 sker på grund av avlägsnande av C-terminala rester under påverkan av ett angiotensinomvandlande enzym, som finns i alla vävnader i kroppen, men som syntetiseras mest i lungorna. Den efterföljande nedbrytningen av angiotensin 2 leder till bildandet av angiotensin 3 och angiotensin 4.

Dessutom har förmågan att bilda angiotensin 2 från angiotensin 1 tonin, chymaser, cathepsin G och andra serinproteaser, vilket är den så kallade alternativa vägen för bildandet av angiotensin 2..

Renin-angiotensin-aldosteronsystem

Renin-angiotensin-aldosteronsystemet är ett hormonellt system som reglerar blodtryck och blodvolym i kroppen.

Läkemedel som verkar genom att blockera angiotensinreceptorer har utvecklats under studiet av angiotensin 2-hämmare, som kan blockera dess bildning eller verkan och därmed minska aktiviteten hos renin-angiotensin-aldosteronsystemet..

Renin-angiotensin-aldosteron-kaskaden börjar med syntesen av preprorenin genom översättning av renin-mRNA i de juxtaglomerulära cellerna i de afferenta arteriolerna i njurarna, där prorenin bildas av preprorenin. En betydande del av den senare släpps ut i blodomloppet genom exocytos, men en del av prorenin omvandlas till renin i de sekretoriska granulerna i juxtaglomerulära celler och släpps sedan också ut i blodomloppet. Av denna anledning är den normala volymen av prorenin som cirkulerar i blodet mycket högre än koncentrationen av aktivt renin. Kontroll av reninproduktion är en avgörande faktor i aktiviteten hos renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Renin reglerar syntesen av angiotensin 1, som inte har någon biologisk aktivitet och fungerar som en föregångare till angiotensin 2, som är en stark direkt vasokonstriktor. Under dess inflytande sker en minskning av blodkärlen och en efterföljande ökning av blodtrycket. Det har också en protrombotisk effekt - det reglerar blodplättsvidhäftning och aggregering. Dessutom förstärker angiotensin 2 frisättningen av noradrenalin, ökar produktionen av adrenokortikotropiskt hormon och antidiuretiskt hormon och kan framkalla törst. Genom att öka trycket i njurarna och förtränga de efferenta arteriolerna ökar angiotensin 2 den glomerulära filtreringshastigheten.

Angiotensin 2 utövar sin effekt på kroppens celler genom olika typer av angiotensinreceptorer (AT-receptorer). Angiotensin 2 har störst affinitet för AT1-receptorer, som huvudsakligen är lokaliserade i de glatta musklerna i blodkärlen, hjärtat, vissa områden i hjärnan, levern, njurarna, binjurebarken. Halveringstiden för angiotensin 2 är 12 minuter. Angiotensin 3, bildat av angiotensin 2, har 40% av sin aktivitet. Halveringstiden för angiotensin 3 i blodomloppet är cirka 30 sekunder, i kroppsvävnader - 15-30 minuter. Angiotensin 4 är en hexopeptid och har liknande egenskaper som angiotensin 3.

En långvarig ökning av koncentrationen av angiotensin 2 leder till en minskning av cellens känslighet för insulin med hög risk att utveckla typ 2-diabetes mellitus..

Angiotensin 2 och den extracellulära nivån av kaliumjoner är bland de viktigaste regulatorerna av aldosteron, som är en viktig regulator för balansen mellan kalium och natrium i kroppen och spelar en viktig roll vid kontroll av vätskevolymen. Det ökar återabsorptionen av vatten och natrium i de distala krökade rören, samlar kanaler, saliv- och svettkörtlar och tjocktarmen, vilket orsakar utsöndring av kalium- och vätejoner. Den ökade koncentrationen av aldosteron i blodet leder till en fördröjning i natriumkroppen och ökad utsöndring av kalium i urinen, det vill säga en minskning av nivån av detta spårämne i blodserumet (hypokalemi).

Förhöjda angiotensinnivåer

Med en långvarig ökning av koncentrationen av angiotensin 2 i blodet och vävnaderna ökar bildningen av kollagenfibrer och hypertrofi av glatta muskelceller i blodkärlen utvecklas. Som ett resultat tjocknar blodkärlens väggar, deras inre diameter minskar, vilket leder till en ökning av blodtrycket. Dessutom uppträder utarmning och degeneration av hjärtmuskelceller, följt av deras död och ersättning av bindväv, vilket är orsaken till utvecklingen av hjärtsvikt..

Långvarig spasmer och hypertrofi i muskelskiktet i blodkärlen orsakar försämring av blodtillförseln till organ och vävnader, främst hjärnan, hjärtat, njurarna och den visuella analysatorn. En långvarig brist på blodtillförsel till njurarna leder till deras dystrofi, nefroskleros och bildandet av njursvikt. Med otillräcklig blodtillförsel till hjärnan observeras sömnstörningar, känslomässiga störningar, minskad intelligens, minne, tinnitus, huvudvärk, yrsel etc. Hjärtischemi kan kompliceras av angina pectoris, hjärtinfarkt. Otillräcklig blodtillförsel till näthinnan leder till en progressiv minskning av synskärpan.

Renin reglerar syntesen av angiotensin 1, som inte har någon biologisk aktivitet och fungerar som en föregångare till angiotensin 2, som är en stark direkt vasokonstriktor.

En långvarig ökning av koncentrationen av angiotensin 2 leder till en minskning av cellens känslighet för insulin med hög risk att utveckla typ 2-diabetes mellitus..

Angiotensin 2-blockerare

Angiotensin 2-blockerare (angiotensin 2-antagonister) är en grupp läkemedel som sänker blodtrycket.

Läkemedel som verkar genom att blockera angiotensinreceptorer har utvecklats i studien av angiotensin 2-hämmare, som kan blockera dess bildning eller verkan och därmed minska aktiviteten hos renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Dessa substanser inkluderar hämmare av rhininsyntes, hämmare av bildandet av angiotensinogen, hämmare av angiotensinkonverterande enzym, antagonister för angiotensinreceptorer, etc..

Angiotensin 2-receptorblockerare (antagonister) är en grupp blodtryckssänkande läkemedel som kombinerar läkemedel som modulerar funktionen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet genom interaktion med angiotensinreceptorer..

Huvudverkningsmekanismen för angiotensin 2-receptorantagonister är associerad med AT-blockad1-receptorer, vilket eliminerar den skadliga effekten av angiotensin 2 på vaskulär ton och normaliserar högt blodtryck. Att ta läkemedel från denna grupp ger en långvarig antihypertensiv och organskyddande effekt..

För närvarande pågår kliniska prövningar för att studera effekten och säkerheten av angiotensin 2-receptorblockerare.

Farmakologisk grupp - Angiotensin II-receptorantagonister (AT1-undertyp)

Subgruppsläkemedel är undantagna. Gör det möjligt

Beskrivning

Angiotensin II-receptorantagonister eller AT-blockerare1-receptorer - en av de nya grupperna av blodtryckssänkande läkemedel. Den kombinerar läkemedel som modulerar funktionen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom interaktion med angiotensinreceptorer.

RAAS spelar en viktig roll vid reglering av blodtryck, patogenes av arteriell hypertoni och kronisk hjärtsvikt (CHF), liksom ett antal andra sjukdomar. Angiotensiner (från angio - vaskulär och tensio - spänning) är peptider som bildas i kroppen från angiotensinogen, som är ett glykoprotein (alfa2-globulin) av blodplasma, syntetiserat i levern. Under påverkan av renin (ett enzym bildat i njurarnas juxtaglomerulära anordning) hydrolyseras angiotensinogenpolypeptiden, som inte har tryckaktivitet, och bildar angiotensin I, en biologiskt inaktiv dekapeptid som lätt kan utsättas för ytterligare omvandlingar. Under verkan av angiotensinomvandlande enzym (ACE), som bildas i lungorna, omvandlas angiotensin I till en oktapeptid - angiotensin II, som är en mycket aktiv endogen tryckförening.

Angiotensin II är RAAS: s huvudeffektorpeptid. Det har en stark vasokonstriktoreffekt, ökar OPSS, orsakar en snabb ökning av blodtrycket. Dessutom stimulerar det utsöndringen av aldosteron, och i höga koncentrationer ökar utsöndringen av antidiuretiskt hormon (ökad natrium- och vattenåterabsorption, hypervolemi) och orsakar sympatisk aktivering. Alla dessa effekter bidrar till utvecklingen av högt blodtryck..

Angiotensin II metaboliseras snabbt (halveringstid - 12 minuter) med deltagande av aminopeptidas A med bildandet av angiotensin III och sedan under påverkan av aminopeptidas N - angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerar produktionen av aldosteron i binjurarna, har en positiv inotropisk aktivitet. Angiotensin IV, antagligen involverad i regleringen av hemostas.

Det är känt att förutom RAAS för systemiskt blodflöde, vars aktivering leder till kortvariga effekter (inklusive såsom vasokonstriktion, ökat blodtryck, utsöndring av aldosteron), finns det lokal (vävnad) RAAS i olika organ och vävnader, inkl. i hjärtat, njurarna, hjärnan, blodkärlen. Den ökade aktiviteten av vävnad RAAS bestämmer de långsiktiga effekterna av angiotensin II, som manifesteras av strukturella och funktionella förändringar i målorgan och leder till utveckling av patologiska processer såsom hjärtinfarkt, myofibros, aterosklerotiska lesioner i hjärnkärl, njurskador etc..

Det har nu visat sig att hos människor, förutom den ACE-beroende vägen för omvandling av angiotensin I till angiotensin II, finns det alternativa vägar som involverar chymaser, cathepsin G, tonin och andra serinproteaser. Kymaser, eller kymotrypsinliknande proteaser, är glykoproteiner med en molekylvikt av cirka 30 000. Kymaser har hög specificitet för angiotensin I. I olika organ och vävnader råder antingen ACE-beroende eller alternativa vägar för angiotensin II-bildning. I vävnaden i det humana hjärtmuskulaturen hittades sålunda hjärt-serinproteas, dess DNA och mRNA. Dessutom finns den största mängden av detta enzym i vänster ventrikulärt myokard, där chymasvägen står för mer än 80%. Kemasberoende bildning av angiotensin II råder i hjärtinfarkt, interventium och kärlmedium, medan ACE-beroende - i blodplasma.

Angiotensin II kan också bildas direkt från angiotensinogen genom reaktioner katalyserade av vävnadsplasminogenaktivator, tonin, cathepsin G, etc..

Man tror att aktiveringen av alternativa vägar för bildandet av angiotensin II spelar en viktig roll i processerna för kardiovaskulär ombyggnad..

De fysiologiska effekterna av angiotensin II, liksom andra biologiskt aktiva angiotensiner, realiseras på cellulär nivå genom specifika angiotensinreceptorer.

Hittills har förekomsten av flera undertyper av angiotensinreceptorer fastställts: AT1, PÅ2, PÅ3 och AT4 och så vidare.

Hos människor har två undertyper av membranbundna, G-proteinkopplade angiotensin II-receptorer identifierats och studerats mest - AT-undertyper1 och AT2.

1-receptorer är lokaliserade i olika organ och vävnader, främst i vaskulär glatt muskulatur, hjärta, lever, binjurebark, njurar, lungor, i vissa delar av hjärnan.

De flesta av de fysiologiska effekterna av angiotensin II, inklusive de negativa, förmedlas av AT1-receptorer:

- arteriell vasokonstriktion, inkl. vasokonstriktion av arteriolerna i renal glomeruli (särskilt efferent), ökat hydrauliskt tryck i renal glomeruli,

- ökad natriumåterabsorption i de proximala njurarna,

- utsöndring av aldosteron genom binjurebarken,

- utsöndring av vasopressin, endotelin-1,

- ökad frisättning av noradrenalin från sympatiska nervändar, aktivering av det sympatiska binjuren,

- spridning av vaskulära glatta muskelceller, intimal hyperplasi, kardiomyocythypertrofi, stimulering av kärl- och hjärtförändringsprocesser.

Vid arteriell hypertoni mot bakgrund av överdriven aktivering av RAAS, AT-medierad1-receptoreffekter av angiotensin II direkt eller indirekt bidrar till en ökning av blodtrycket. Dessutom åtföljs stimuleringen av dessa receptorer av den skadliga effekten av angiotensin II på det kardiovaskulära systemet, inklusive utveckling av myokardial hypertrofi, förtjockning av artärväggarna etc..

AT-medierad effekt av angiotensin II2-receptorer har upptäckts först de senaste åren.

Ett stort antal AT2-receptorer som finns i fostervävnader (inklusive hjärnan). Under den postnatala perioden, antalet AT2-receptorer i mänskliga vävnader minskar. Experimentella studier, särskilt på möss där genen som kodar för AT stördes2-receptorer, föreslår att de deltar i tillväxt- och mognadsprocesser, inklusive cellproliferation och differentiering, utveckling av embryonala vävnader, samt bildande av explorativt beteende.

2-receptorer finns i hjärtat, blodkärlen, binjurarna, njurarna, vissa områden i hjärnan, reproduktionsorgan, inkl. i livmodern, atresiserade äggstocksfolliklar, liksom i hudsår. Det visas att antalet AT2-receptorer kan öka med vävnadsskador (inklusive blodkärl), hjärtinfarkt, hjärtsvikt. Det antas att dessa receptorer kan vara involverade i processerna för vävnadsregenerering och programmerad celldöd (apoptos).

Nya studier visar att de kardiovaskulära effekterna av angiotensin II förmedlas av AT2-receptorer motsatta effekterna orsakade av AT-excitation1-receptorer och uttrycks relativt svagt. AT-stimulering2-receptorer tillsammans med vasodilatation, hämning av celltillväxt, inkl. undertryckande av cellproliferation (endotel- och glattmuskelceller i kärlväggen, fibroblaster, etc.), hämning av kardiomyocythypertrofi.

Den fysiologiska rollen av typ II angiotensin II-receptorer (AT2) hos människor och deras förhållande till kardiovaskulär homeostas är för närvarande inte helt förstådd.

Mycket selektiva AT-antagonister har syntetiserats2-receptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), som används i experimentella studier av RAAS.

Andra angiotensinreceptorer och deras roll hos människor och djur är dåligt förstådda..

AT-subtyper isolerades från mesangiumcellkulturen från råtta1-receptorer - AT1a och AT1b, olika affinitet för peptidagonister av angiotensin II (dessa undertyper har inte hittats hos människor). AT isolerad från placentan hos råttor1s-en undertyp av receptorer, vars fysiologiska roll ännu inte är klar.

3-receptorer med affinitet för angiotensin II finns på nervcellernas membran, deras funktion är okänd. PÅ4-receptorer finns på endotelceller. Genom att interagera med dessa receptorer stimulerar angiotensin IV frisättningen av typ 1 plasminogenaktivatorinhibitor från endotelet. PÅ4-receptorer finns också på nervcellernas membran, inkl. i hypotalamus, förmodligen i hjärnan, förmedlar de kognitiva funktioner. Tropicitet till AT4-receptorer, förutom angiotensin IV, har också angiotensin III.

Långtidsstudier av RAAS avslöjade inte bara vikten av detta system vid reglering av homeostas, i utvecklingen av kardiovaskulär patologi, effekten på målorganens funktioner, bland vilka de viktigaste är hjärtat, blodkärlen, njurarna och hjärnan, men ledde också till skapandet av läkemedel, medvetet agera på enskilda länkar i RAAS.

Den vetenskapliga grunden för skapandet av läkemedel som verkar genom att blockera angiotensinreceptorer var studien av angiotensin II-hämmare. Experimentella studier visar att angiotensin II-antagonister som kan blockera dess bildning eller verkan och därmed sänka aktiviteten av RAAS är hämmare av bildandet av angiotensinogen, hämmare av reninsyntes, hämmare av bildandet eller aktiviteten av ACE, antikroppar, antagonister av angiotensinreceptorer, inklusive syntetiska, icke-peptidföreningar specifikt blockerande antikroppar1-receptorer etc..

Den första blockeraren av angiotensin II-receptorer, som introducerades i terapeutisk praxis 1971, var saralazin, en peptidförening som i struktur liknar angiotensin II. Saralazin blockerade presseffekten av angiotensin II och sänkte tonen i perifera kärl, minskade aldosteronhalten i plasma och sänkte blodtrycket. Men vid mitten av 70-talet visade erfarenheten av att använda saralazin att den har egenskaperna som en partiell agonist och i vissa fall ger en dåligt förutsägbar effekt (i form av överdriven hypotoni eller högt blodtryck). Samtidigt manifesterades en god hypotensiv effekt under tillstånd associerade med en hög nivå av renin, medan mot bakgrund av en låg nivå av angiotensin II eller med en snabb injektion av blodtrycket ökade. På grund av närvaron av agonistiska egenskaper, liksom på grund av syntesens komplexitet och behovet av parenteral administrering, fick saralazin inte omfattande praktisk användning.

I början av 90-talet syntetiserades den första icke-peptidselektiva AT-antagonisten1-receptorn, effektiv när den tas oralt - losartan, som har fått praktisk användning som ett blodtryckssänkande medel.

För närvarande används flera syntetiska icke-peptidselektiva antikroppar eller genomgår kliniska prövningar inom världens medicinska praxis.1-blockerare - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan och tazosartan är ännu inte registrerade i Ryssland).

Det finns flera klassificeringar av angiotensin II-receptorantagonister: efter kemisk struktur, farmakokinetiska egenskaper, bindningsmekanism till receptorer etc..

Genom kemisk struktur, icke-peptid AT-blockerare1-receptorer kan delas in i tre huvudgrupper:

- bifenylderivat av tetrazol: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenyl-icke-tetrazolföreningar - telmisartan;

- icke-fenyl-icke-tetrazolföreningar - eprosartan.

Genom närvaron av farmakologisk aktivitet, AT-blockerare1-receptorer är uppdelade i aktiva doseringsformer och förläkemedel. Så, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan själva har farmakologisk aktivitet, medan candesartan cilexetil blir aktiv först efter metaboliska förändringar i levern.

Dessutom har AT1-blockerare varierar beroende på närvaro eller frånvaro av aktiva metaboliter. Aktiva metaboliter finns i losartan och tazosartan. Till exempel har den aktiva metaboliten av losartan, EXP-3174, en starkare och långvarig effekt än losartan (när det gäller farmakologisk aktivitet överstiger EXP-3174 losartan med 10-40 gånger).

Genom mekanismen för bindning till receptorer, AT-blockerare1-receptorer (liksom deras aktiva metaboliter) är uppdelade i konkurrerande och icke-konkurrerande angiotensin II-antagonister. Således binder losartan och eprosartan reversibelt till AT1-receptorer och är konkurrerande antagonister (dvs under vissa förhållanden, till exempel med en ökning av nivån av angiotensin II som svar på en minskning av BCC, kan de förskjutas från bindningsställena), medan valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, liksom den aktiva metaboliten av losartan EXP −3174 agerar som icke-konkurrerande antagonister och binder irreversibelt till receptorer.

Den farmakologiska effekten av medlen i denna grupp beror på eliminering av kardiovaskulära effekter av angiotensin II, inkl. vasopressor.

Man tror att den antihypertensiva effekten och andra farmakologiska effekter av angiotensin II-receptorantagonister realiseras på flera sätt (ett direkt och flera indirekta).

Huvudverkningsmekanismen för läkemedel i denna grupp är associerad med blockaden av AT1-receptorer. Alla är mycket selektiva AT-antagonister.1-receptorer. Det visades att deras affinitet för AT1- överstiger AT2-receptorer med en faktor tusen: för losartan och eprosartan - mer än 1000 gånger, telmisartan - mer än 3 tusen, irbesartan - 8,5 tusen, aktiv metabolit av losartan EXP-3174 och kandesartan - 10 tusen, olmesartan - 12, 5 tusen, valsartan - 20 tusen gånger.

AT-blockad1-receptorer förhindrar utvecklingen av effekterna av angiotensin II, förmedlat av dessa receptorer, vilket förhindrar den negativa effekten av angiotensin II på vaskulär ton och åtföljs av en minskning av förhöjt blodtryck. Långvarig användning av dessa läkemedel leder till en försvagning av de proliferativa effekterna av angiotensin II på vaskulära glatta muskelceller, mesangialceller, fibroblaster, en minskning av kardiomyocythypertrofi etc..

Det är känt att AT1-receptorerna för cellerna i njurarnas juxtaglomerulära apparat är inblandade i regleringen av reninfrisättning (enligt principen om negativ återkoppling). AT-blockad1-receptorer orsakar en kompenserande ökning av reninaktivitet, en ökning av produktionen av angiotensin I, angiotensin II, etc..

Under förhållanden med ökat innehåll av angiotensin II mot bakgrund av AT-blockad1-receptorer, manifesteras de skyddande egenskaperna hos denna peptid, som realiseras genom stimulering av AT2-receptorer och uttrycks i vasodilatation, saktar ner proliferativa processer, etc..

Dessutom, mot bakgrund av en ökad nivå av angiotensiner I och II, uppstår bildning av angiotensin- (1-7). Angiotensin- (1–7) bildas av angiotensin I under inverkan av neutralt endopeptidas och från angiotensin II under inverkan av prolylendopeptidas och är en annan effektorpeptid i RAAS, som har vasodilaterande och natriuretiska effekter. Effekterna av angiotensin- (1-7) förmedlas genom det så kallade, ännu inte identifierade, ATx receptorer.

Nya studier av endotel dysfunktion vid högt blodtryck antyder att de kardiovaskulära effekterna av angiotensinreceptorblockerare också kan associeras med endotelmodulering och effekter på kväveoxidproduktion (NO). De erhållna experimentella uppgifterna och resultaten av individuella kliniska studier är ganska motstridiga. Kanske mot bakgrund av AT-blockaden1-receptorer, ökar endotelberoende syntes och frisättning av kväveoxid, vilket främjar vasodilatation, en minskning av trombocytaggregering och en minskning av cellproliferation.

Således är den specifika blockaden av AT1-receptorer möjliggör en uttalad antihypertensiv och organskyddande effekt. Mot bakgrund av AT-blockaden1-receptorer, den negativa effekten av angiotensin II (och angiotensin III, som har en affinitet för angiotensin II-receptorer) på det kardiovaskulära systemet inhiberas och förmodligen dess skyddande effekt manifesteras (genom att stimulera AT2-receptorer) och verkan av angiotensin- (1-7) utvecklas genom att stimulera ATx -receptorer. Alla dessa effekter bidrar till vasodilatation och försvagning av den proliferativa effekten av angiotensin II på kärlceller och hjärtceller..

AT-antagonister1-receptorer kan tränga igenom blod-hjärnbarriären och hämma aktiviteten hos medlare processer i det sympatiska nervsystemet. Blockerar presynaptiska AT: er1-receptorer av sympatiska nervceller i centrala nervsystemet, hämmar de frisättningen av noradrenalin och minskar stimuleringen av vaskulära adrenerga receptorer i glatt muskulatur, vilket leder till vasodilatation. Experimentella studier visar att denna ytterligare mekanism för vasodilaterande verkan är mer karakteristisk för eprosartan. Data om effekten av losartan, irbesartan, valsartan etc. på det sympatiska nervsystemet (som manifesterade sig vid doser som överstiger terapeutiska) är mycket motstridiga..

Alla AT-receptorblockerare1 agera gradvis, utvecklas den blodtryckssänkande effekten smidigt, inom flera timmar efter intag av en enda dos, och varar upp till 24 timmar. Vid regelbunden användning uppnås vanligen en uttalad terapeutisk effekt efter 2-4 veckors (upp till 6 veckors) behandling.

Funktionerna i farmakokinetiken för denna grupp läkemedel gör deras användning av patienter bekväm. Dessa läkemedel kan tas med eller utan mat. En enda dos räcker för att ge en bra hypotensiv effekt under dagen. De är lika effektiva hos patienter av olika kön och ålder, inklusive patienter över 65 år.

Kliniska studier visar att alla angiotensinreceptorblockerare har en hög antihypertensiv och uttalad organskyddande effekt, god tolerans. Detta gör att de kan användas tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel för behandling av patienter med kardiovaskulär patologi..

Den viktigaste indikationen för klinisk användning av angiotensin II-receptorblockerare är behandlingen av arteriell hypertoni av varierande svårighetsgrad. Möjlig monoterapi (vid mild arteriell hypertoni) eller i kombination med andra blodtryckssänkande läkemedel (för måttliga och svåra former).

Enligt rekommendationerna från WHO / IOG (International Society for Hypertension) ges för närvarande kombinationsterapi. Den mest rationella för angiotensin II-receptorantagonister är deras kombination med tiaziddiuretika. Tillsatsen av ett diuretikum i låga doser (t.ex. 12,5 mg hydroklortiazid) kan förbättra terapins effektivitet, vilket framgår av resultaten från randomiserade multicenterförsök. Förberedelser har skapats som inkluderar denna kombination - Gizaar (losartan + hydroklortiazid), Co-diovan (valsartan + hydroklortiazid), Coaprovel (irbesartan + hydroklortiazid), Atakand Plus (candesartan + hydroklortiazid) (telikardis + hydroklortiazid), Micardis Plus.

Ett antal multicenterstudier (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) har visat hur effektiva användningen av vissa AT-antagonister är.1-receptorer i CHF. Resultaten av dessa studier är tvetydiga, men i allmänhet indikerar de hög effektivitet och bättre tolerans (jämfört med ACE-hämmare)..

Resultaten av experimentella och kliniska studier indikerar att AT-receptorblockerare1-subtyp förhindrar inte bara processerna för kardiovaskulär ombyggnad utan orsakar också omvänd utveckling av vänsterkammarhypertrofi (LVH). I synnerhet visades att patienter med långvarig behandling med losartan visade en tendens till en minskning av vänsterkammarens storlek i systol och diastol, en ökning av hjärtinfarkt. Regression av LVH observerades vid långvarig användning av valsartan och eprosartan hos patienter med arteriell hypertoni. Vissa receptorblockerare av AT-subtypen1 fann förmågan att förbättra njurfunktionen, inkl. med diabetisk nefropati, liksom indikatorer för central hemodynamik i CHF. Hittills är det få kliniska observationer beträffande effekten av dessa läkemedel på målorgan, men forskningen inom detta område fortsätter aktivt..

Kontraindikationer för användning av angiotensin AT-blockerare1-receptorer är individuell överkänslighet, graviditet, amning.

De data som erhållits i djurförsök indikerar att medel som har en direkt effekt på RAAS kan orsaka skada på fostret, fostrets och det nyfödda dödsfallet. Särskilt farlig är effekten på fostret i II och III trimester av graviditeten, eftersom möjlig utveckling av hypotoni, hypoplasi i skallen, anuri, njursvikt och död hos fostret. Direkta indikationer på utvecklingen av sådana defekter när man tar AT-blockerare1-det finns inga receptorer, men medlen från denna grupp bör inte användas under graviditet, och om graviditet upptäcks under behandlingen, bör deras intag avbrytas.

Det finns ingen information om AT-blockerare1-receptorer tränger in i kvinnors bröstmjölk. I djurförsök visade det sig emellertid att de tränger in i mjölk hos ammande råttor (i råttmjölk finns betydande koncentrationer av inte bara substanserna själva utan också deras aktiva metaboliter). I detta avseende AT-blockerare1-receptorer används inte hos ammande kvinnor, och om terapi är nödvändig för modern avbryts amning.

Du bör avstå från att använda dessa läkemedel i pediatrisk praxis, eftersom säkerheten och effektiviteten för deras användning hos barn inte har fastställts..

För behandling med AT-antagonister1 angiotensinreceptorer, det finns ett antal begränsningar. Försiktighet bör iakttas hos patienter med nedsatt BCC och / eller hyponatremi (under behandling med diuretika, begränsning av saltintag med diet, diarré, kräkningar), samt hos patienter i hemodialys, eftersom utveckling av symtomatisk hypotoni är möjlig. Bedömning av risk / nytta-förhållandet är nödvändigt hos patienter med renaskulär hypertoni på grund av bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos i en ensam njure. överdriven hämning av RAAS i dessa fall ökar risken för svår hypotoni och njursvikt. Det bör användas med försiktighet vid aorta- eller mitralstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Mot bakgrund av nedsatt njurfunktion är övervakning av serumkalium- och kreatininnivåer nödvändig. Rekommenderas inte för patienter med primär hyperaldosteronism, eftersom i detta fall är läkemedel som hämmar RAAS ineffektiva. Det finns otillräckliga data om användning hos patienter med svår leversjukdom (till exempel med cirros).

Hittills rapporterade biverkningar med angiotensin II-receptorantagonister är vanligtvis milda, övergående och motiverar sällan att behandlingen avbryts. Den totala förekomsten av biverkningar är jämförbar med placebo, vilket framgår av resultaten från placebokontrollerade studier. De vanligaste biverkningarna är huvudvärk, yrsel, allmän svaghet, etc. Angiotensinreceptorantagonister har ingen direkt effekt på metabolismen av bradykinin, substans P, andra peptider och orsakar därför inte torrhosta, vilket ofta förekommer under behandling med ACE-hämmare..

När du tar läkemedel i denna grupp finns det ingen effekt av hypotension av den första dosen, som inträffar när du tar ACE-hämmare, och plötslig avbrytning åtföljs inte av utvecklingen av rebound hypertension.

Resultaten av placebokontrollerade multicenterstudier visar hög effekt och god tolerans av AT-antagonister1-angiotensin II-receptorer. Men medan deras användning begränsas av bristen på data om de långsiktiga effekterna av deras användning. Enligt WHO / MTF-experter rekommenderas deras användning för behandling av arteriell hypertoni vid intolerans mot ACE-hämmare, i synnerhet i fall av hosta som orsakats av ACE-hämmare..

Många kliniska studier pågår, inklusive och multicenter, som ägnas åt studien av effektiviteten och säkerheten vid användning av angiotensin II-receptorantagonister, deras effekt på mortalitet, varaktighet och livskvalitet hos patienter och jämfört med blodtryckssänkande läkemedel och andra läkemedel vid behandling av arteriell hypertoni, kronisk hjärtsvikt, ateroskleros, etc..